Une étude qui rate sa cible ne susciterait généralement pas autant d'intérêt, en particulier après que le commanditaire de l'essai AstraZeneca ait annoncé le mois dernier que les résultats n'étaient pas statistiquement significatifs. Mais avec les inhibiteurs de SGTL2 gagnant des indications dans l'insuffisance cardiaque et l'IRC, ainsi que leurs approbations initiales de DT2 - des conditions qui mettent les patients en danger lorsqu'ils contractent le COVID-19 - beaucoup pensent que les résultats de ce week-end ne seront pas le dernier mot.
Étant donné que Kosiborod est l’un des plus grands experts mondiaux des inhibiteurs du SGLT2, il est probable que la curiosité continuera à mesure que les données de 90 jours arriveront à maturité. Pour un critère d'évaluation principal, 11,2% des patients traités par la dapagliflozine ont présenté une insuffisance organique ou un décès après 30 jours (70 événements) contre 13,8% de ceux traités par placebo (86 événements); le HR était de 0,80 (IC à 95%, 0,58-1,10, P = 0,168). Parmi les patients du groupe dapagliflozine, 6,6% sont décédés contre 8,6% dans le groupe placebo.
D'une grande importance, l'étude a montré que la dapagliflozine est sans danger pour les patients atteints de COVID-19 et ne doit pas être interrompue, ce qui a été vivement débattu lorsque la pandémie a commencé.
«Nos résultats montrent que la dapagliflozine est bien tolérée chez les patients hospitalisés avec COVID-19, sans nouveaux problèmes de sécurité observés», a déclaré Kosiborod. «Cela devrait avoir des implications pour la pratique clinique étant donné que nos résultats ne soutiennent pas l'arrêt des inhibiteurs du SGLT2 dans ce contexte, tant que les patients sont surveillés.»
Des essais antérieurs, de nouvelles questions
L'essai DARE-19 est la première étude de phase 3 à examiner si cet inhibiteur du SGLT2, qui s'est avéré efficace pour plusieurs affections chroniques, pourrait être également utile dans un contexte aigu.
«Nous avons réalisé très tôt au cours de la pandémie, que les patients qui ont des comorbidités cardiométaboliques comme le diabète de type 2, par exemple, l'insuffisance cardiaque, les maladies cardiovasculaires respiratoires, les maladies rénales chroniques, sont également les patients qui présentent le plus grand risque de développer des complications, ou même mourir de COVID-19 [if] ils sont infectés », a déclaré Kosiborod dans une interview accordée à l'American Journal of Managed Care®. «Et nous savions une fois que la pandémie a commencé il y a environ un an que si vous êtes admis à l'hôpital, si vous êtes suffisamment malade pour être hospitalisé avec le COVID-19 et que vous avez l'un de ces facteurs de risque, vos résultats ont tendance à être pire que si vous n'avez pas à être hospitalisé - ou même si vous êtes hospitalisé, mais que vous n'avez pas ces facteurs de risque. "
S'appuyant sur les connaissances acquises lors d'essais antérieurs impliquant des inhibiteurs du SGLT2, Kosiborod a expliqué : «Il existe des données mécanistes qui suggèrent que certains des processus physiopathologiques clés dérégulés dans le cadre du COVID-19 sont également les mêmes processus que les inhibiteurs du SGLT2 pourraient avoir impact sur. »
«Notre étude ouvre la porte à des questions supplémentaires», a-t-il déclaré. «L'idée de DARE-19 était assez peu orthodoxe lorsque nous avons commencé - tout le monde se concentrait sur les antiviraux et les anti-inflammatoires - il est donc fascinant de faire l'hypothèse que les inhibiteurs du SGLT2 peuvent fournir une protection des organes en cas de maladie aiguë. Cela devrait éclairer la science clinique future et, espérons-le, conduire à de nouvelles investigations. »
Concevoir DARE-19
L'équipe de l'étude a randomisé 1250 patients sur 95 sites aux États-Unis, au Brésil, au Mexique, en Argentine, en Inde, au Canada et au Royaume-Uni entre avril 2020 et janvier 2021. Les patients, qui présentaient également des facteurs de risque tels que l'hypertension artérielle, le diabète, les maladies vasculaires athéroscléreuses, l'insuffisance cardiaque ou l'IRC ont été randomisés de 1 : 1 à 10 mg de dapagliflozine ou de placebo une fois par jour. Les patients ont commencé à prendre le médicament dès que possible et au plus tard 4 jours après leur admission à l'hôpital pendant 30 jours, y compris après leur sortie. Les patients, les médecins et le personnel de l'étude ignoraient tous qui prenait de la dapagliflozine et qui prenait un placebo.
L'étude avait 2 critères d'évaluation principaux :
- La prévention : il mesurait le temps écoulé avant le premier événement clinique majeur, y compris (1) respiratoire, défini comme une ventilation mécanique invasive ou non invasive; (2) cardiovasculaire, défini comme presseur, inotropes, insuffisance cardiaque nouvelle ou aggravée, tachycardie ventriculaire soutenue / fibrillation ventriculaire, arrêt cardiaque réanimé; (3) rein, défini comme le doublement de la créatinine ou le début de la dialyse; et (4) décès quelle qu'en soit la cause
- Récupération : ce composite hiérarchique classait chaque patient selon l'ordre de (1) décès, (2) défaillance d'un organe, (3) état clinique s'il était toujours hospitalisé après 30 jours et (4) délai de sortie avant le 30e jour, qui a fini par être le principal pilote du point final
Kosiborod a déclaré que bien que les résultats n'aient pas atteint une signification statistique, tous étaient directionnellement favorables à la dapagliflozine. Cela souligne la nécessité d'une étude plus approfondie, a-t-il déclaré.
«Notre étude génère une hypothèse selon laquelle la dapagliflozine pourrait offrir une protection des organes chez les patients gravement malades hospitalisés pour COVID-19, mais nous n'avons pas été en mesure de le prouver au-delà de tout doute raisonnable car les résultats pour les patients se sont rapidement améliorés au cours de la période d'étude, ce qui a rendu la tâche beaucoup plus difficile pour accumuler suffisamment d'événements et atteindre une certitude statistique », a déclaré Kosiborod.
Étant donné que la norme de soins évoluait rapidement du début de la pandémie jusqu'à l'été 2020, la part des patients hospitalisés décédés est passée de 25% en avril à 5% en août 2020, ce qui a probablement affecté les résultats. Ainsi, le deuxième point final principal de récupération a fini par être très similaire entre les 2 groupes de patients.
Le critère composite rénal présentait une différence numérique comparable au critère d'évaluation principal global (événements dans 10,4% du groupe placebo vs 7,7% du groupe dapagliflozine). Cela survient alors que la lésion rénale aiguë (AKI) est devenue un problème particulièrement grave pendant le COVID-19, non seulement chez les patients à risque, mais même chez les patients auparavant en bonne santé, selon la National Kidney Foundation. L'AKI est une condition nettement différente de l'IRC et peut exposer les patients à un risque d'insuffisance rénale chronique.
Il y a eu numériquement moins d'événements indésirables graves chez les patients recevant la dapagliflozine que chez le placebo. Deux cas non graves d'acidocétose diabétique ont été observés dans le groupe dapagliflozine, tous deux chez des patients ayant des antécédents de DT2.
Au cours de la session de dernière minute d'aujourd'hui, le commentateur Jim Januzzi, MD, du Massachusetts General Hospital a félicité l'équipe de Kosiborod pour avoir mis en place un essai international de fonctionnement au cours des premières semaines chaotiques de la pandémie. Il a demandé combien de patients devraient être recrutés pour l'équipe de l'étude DARE-19 pour avoir une idée plus claire de la question de savoir si la dapagliflozine offre la protection d'organe qu'ils ont supposée; Kosiborod dit au moins 3000, et de préférence 5000.
"Une taille d'étude de 5000 semble grande", a répondu Januzzi, "mais hier, dans le monde, il y avait 836.000 cas de COVID-19, ce qui revient à environ 580 par minute. Il est donc certainement raisonnable de s'attendre à ce qu'une étude de ce la taille serait réalisable. "
Maggie L. Shaw a contribué à ce rapport.
