C'était un vendredi après-midi de mars 2013 lorsque Andy Geall a reçu l'appel. Trois personnes en Chine venaient d'être infectées par une nouvelle souche de grippe aviaire. Le responsable mondial de la recherche sur les vaccins chez Novartis, Rino Rappuoli, a voulu savoir si Geall et ses collègues étaient prêts à tester leur nouvelle technologie vaccinale.

Un an plus tôt, l'équipe de Geall du centre de recherche américain de Novartis à Cambridge, Massachusetts, avait emballé des chaînes de nucléotides d'ARN à l'intérieur de petites gouttelettes de graisse, appelées nanoparticules lipidiques (LNP), et les avait utilisées pour vacciner avec succès des rats contre un virus respiratoire1. Pourraient-ils maintenant faire de même pour la nouvelle souche de grippe ? Et pourraient-ils le faire aussi vite que possible ?

Comment COVID a libéré la puissance des vaccins à ARN

Comme Geall, chef du groupe RNA, se souvient: "J'ai dit:" Oui, bien sûr "Lundi, l’équipe avait commencé à synthétiser l’ARN. Mercredi, ils assemblaient le vaccin. Le week-end, ils le testaient dans des cellules - une semaine plus tard, chez des souris2.

Le développement s'est déroulé à une vitesse vertigineuse3. L'équipe Novartis avait réalisé en un mois ce qui prenait généralement un an ou plus.

Mais à l'époque, la capacité de fabriquer de l'ARN de qualité clinique était limitée. Geall et ses collègues ne sauraient jamais si ce vaccin, et plusieurs autres qu'ils ont mis au point, fonctionneraient chez les humains. En 2015, Novartis a cédé son activité vaccins.

Cinq ans et une pandémie mondiale plus tard, les vaccins à ARN font leurs preuves. Le mois dernier, deux candidats vaccins à ARN - l'un du géant pharmaceutique américain Pfizer et BioNTech à Mayence, en Allemagne, et un autre de Moderna à Cambridge, Massachusetts - ont obtenu l'approbation d'urgence des régulateurs de plusieurs pays pour lutter contre le COVID-19.

L'ère des vaccins à ARN est arrivée - et des dizaines d'entreprises entrent dans le jeu. "Tous les principaux pharmas sont, d'une manière ou d'une autre, en train de tester la technologie", déclare Jeffrey Ulmer, ancien responsable de la recherche et du développement précliniques à la division des vaccins de GlaxoSmithKline à Rockville, Maryland, et avant cela, membre de l'équipe de Geall chez Novartis.

L'idée d'utiliser l'ARN dans les vaccins existe depuis près de trois décennies. Plus rationalisée que les approches conventionnelles, la technologie génétique permet aux chercheurs d'accélérer de nombreuses étapes de la recherche et du développement de vaccins. L'intense intérêt à présent pourrait conduire à des solutions pour des maladies particulièrement récalcitrantes, telles que la tuberculose, le VIH et le paludisme. Et la vitesse à laquelle ils peuvent être fabriqués pourrait améliorer les vaccins contre la grippe saisonnière.

Mais les futures applications de la technologie se heurteront à certains défis. Les matières premières sont chères. Les effets secondaires peuvent être troublants. Et la distribution nécessite actuellement une chaîne du froid coûteuse - le vaccin Pfizer-BioNTech COVID-19, par exemple, doit être conservé à -70 ° C. L'urgence du COVID-19 est susceptible d'accélérer les progrès sur certains de ces problèmes, mais de nombreuses entreprises pourraient abandonner la stratégie une fois la crise actuelle apaisée. La question demeure: où finira-t-il ?

"La technologie de l’ARN a fait ses preuves, mais ce n’est pas encore fait", déclare Philip Dormitzer, responsable de la recherche sur les vaccins viraux chez Pfizer, et ancien collègue de Geall’s chez Novartis. "Et maintenant que nous l'avons vu fonctionner pour COVID-19, il est tentant de vouloir en faire plus."

Petites particules, grande avance

Les vaccins apprennent au corps à reconnaître et à détruire les agents pathogènes. En règle générale, des agents pathogènes affaiblis ou des fragments de protéines ou de sucres à leur surface, appelés antigènes, sont injectés pour entraîner le système immunitaire à reconnaître un envahisseur. Mais les vaccins à ARN ne portent que les instructions de production des protéines de ces envahisseurs. L’objectif est qu’ils puissent se glisser dans les cellules d’une personne et les amener à produire les antigènes, transformant ainsi le corps en sa propre usine d’inoculation.

L'idée de la vaccination à base d'ARN remonte aux années 1990, lorsque des chercheurs français (de l'actuelle société pharmaceutique Sanofi Pasteur) ont utilisé pour la première fois l'ARN codant pour un antigène grippal chez la souris4. Cela a produit une réponse, mais le système de livraison de lipides que l'équipe a utilisé s'est avéré trop toxique pour être utilisé chez les humains. Il faudrait encore une décennie avant que les entreprises qui s'intéressent aux thérapies d'interférence ARN - qui reposent sur la capacité de l'ARN à bloquer sélectivement la production de protéines spécifiques - découvrent les technologies LNP qui rendraient possibles les vaccins COVID-19 actuels.

BioNTech a amélioré la technologie d'amplification9. Avant COVID-19, la société se concentrait principalement sur les vaccins contre le cancer. Mais avec une réputation éprouvée, une capacité de production accrue et des flux de trésorerie substantiels attendus des ventes du vaccin COVID-19, "cela nous permettra d'étendre beaucoup plus rapidement la plate-forme des maladies infectieuses", déclare le co-fondateur et directeur général de BioNTech Uğur Şahin .

Ziphius Vaccines à Oostkamp, ​​en Belgique, a également tenté de capitaliser sur l'élan du coronavirus. Fondée en mai 2019 - initialement pour développer des traitements à base d'ARN pour des maladies rares telles que la dystrophie musculaire de Duchenne et la fibrose kystique - Ziphius a révisé ses plans de développement l'année dernière après avoir commencé à travailler sur un vaccin à ARN auto-amplificateur pour COVID-19. Le directeur général Chris Cardon a déclaré que la start-up essaie maintenant de lever 30 millions d'euros (37 millions de dollars américains) pour faire progresser 14 programmes précliniques pour diverses maladies infectieuses.

Les vaccins à ARN pourraient encore faire face à des vents contraires financiers. De nombreux initiés de l’industrie ne s’attendent pas à ce que l’intérêt actuel persiste une fois la pandémie apaisée.

"Il est assez difficile de convaincre les gens de parier sur ce type de technologie pour les vaccins contre les maladies infectieuses", déclare Nathaniel Wang, directeur général de Replicate Bioscience à San Diego, en Californie, une société qu'il a cofondée l'année dernière avec Geall pour développer l'ARN. traitements basés sur le cancer. Et bien que Replicate ait forgé des partenariats académiques et commerciaux autour des vaccins à ARN pour COVID-19 et Zika, ce n'est pas ce que la plupart des sociétés de capital-risque veulent financer, dit Wang.

Pourtant, avec les vaccins à ARN faisant la une des journaux, Geall et beaucoup de ses anciens collègues ont rejoué leurs jours chez Novartis. Si l'entreprise n'avait pas vendu son unité de vaccins, aurait-elle pu contribuer à éradiquer les flambées d'Ebola ou de Zika au cours de la dernière décennie ?

"Il y a toujours un peu de tristesse en regardant en arrière", déclare Christian Mandl, ancien responsable de la recherche et du développement clinique précoce de l’unité des vaccins de Novartis. Mais il est réconforté par le succès des vaccins COVID-19 aujourd'hui. "Je suis très fier que nous ayons apporté une contribution précieuse."