Il ne fallut pas longtemps à la pandémie avant que Simon Carley se rende compte que nous avions un problème de preuves. C'était au début de 2020 et les infections au COVID-19 commençaient à sévir sur les côtes du Royaume-Uni, où Carley est médecin d'urgence dans les hôpitaux de Manchester. Carley est également un spécialiste de la médecine factuelle - l'idée transformatrice selon laquelle les médecins devraient décider comment traiter les gens en se référant à des preuves rigoureuses, telles que les essais cliniques.

Alors que les cas de COVID-19 augmentaient en février, Carley pensait que les cliniciens abandonnaient soudainement les preuves et cherchaient des médicaments simplement parce qu'ils semblaient biologiquement plausibles. Les premières études que Carley a vu être publiées manquaient souvent de groupes de contrôle ou recrutaient trop peu de personnes pour tirer des conclusions définitives. "Nous avons commencé à traiter les patients avec ces médicaments au départ uniquement sur ce qui semblait être une bonne idée", dit-il. Il comprenait le désir de faire tout ce qui est possible pour une personne gravement malade, mais il savait aussi à quel point il est dangereux de supposer qu'un médicament fonctionne alors que tant de traitements prometteurs se révèlent inefficaces - voire nocifs - dans les essais. "La pandémie de COVID-19 a sans doute été l'un des plus grands défis de la médecine factuelle depuis que le terme a été inventé au siècle dernier", ont écrit Carley et ses collègues à propos des problèmes qu'ils voyaient1. Alors que la pandémie entre maintenant profondément dans sa deuxième année, il est clair que la crise a révélé des faiblesses majeures dans la production et l’utilisation de preuves fondées sur la recherche - des échecs qui ont inévitablement coûté des vies. Les chercheurs ont enregistré plus de 2 900 essais cliniques liés au COVID-19, mais la majorité sont trop petits ou mal conçus pour être d’une grande utilité (voir "Petits échantillons"). Les organisations du monde entier se sont efforcées de synthétiser les preuves disponibles sur les médicaments, les masques et d’autres problèmes clés, mais ne peuvent pas suivre l’effusion de nouvelles recherches et répètent souvent le travail d’autres. Il y a eu "un gaspillage de recherche à une échelle sans précédent", dit Huseyin Naci, qui étudie la politique de la santé à la London School of Economics.

Comment COVID a brisé le pipeline des preuves

Les chercheurs savent depuis plus d'une décennie que des quantités colossales de recherche médicale sont gaspillées en raison d'essais mal conçus et de l'incapacité d'évaluer ce qui a été fait auparavant4. Un calcul de base au début d'un essai COVID-19, dit Tikkinen, aurait montré le grand nombre de participants nécessaire pour produire un résultat significatif. "Il n'y avait pas de coordination", dit-il.

Au lieu de cela, les hôpitaux auraient dû s'associer, comme cela a été fait dans une poignée de méga-essais. SOLIDARITY a recruté près de 12 000 personnes atteintes du COVID-19 dans plus de 30 pays. Et de nombreux chercheurs regardent avec admiration l'essai RECOVERY, que le Royaume-Uni a lancé rapidement en mars 2020, en partie parce qu'il est resté simple - une courte procédure de consentement et une mesure de résultat : la mort dans les 28 jours après avoir été assignée au hasard à un traitement ou groupe de contrôle. L'essai a maintenant recruté près de 40000 personnes sur 180 sites et ses résultats montrent que la dexaméthasone stéroïde a réduit les taux de mortalité a changé la pratique standard presque du jour au lendemain.

Selon les chercheurs, une leçon claire à retenir est que les pays ont besoin de plus de protocoles d'essais cliniques nationaux et internationaux à grande échelle, prêts à se déclencher rapidement en cas de pandémie. "Nous en tirerons beaucoup de leçons, et je pense que RECOVERY a établi la norme", déclare Tikkinen.

Carley dit qu’en février, il a traité un homme atteint du COVID-19 qui voulait désespérément recevoir des anticorps monoclonaux, mais que la seule façon de le faire à l’hôpital de Carley était de l’inscrire à RECOVERY. Le protocole de randomisation lui a assigné des soins standard plutôt que la thérapie. "Ce qui était difficile - je pense toujours que c’est la bonne chose à faire", dit Carley, qui ajoute que l’homme a bien fait. L'essai RECOVERY a annoncé5 en février que l'anticorps monoclonal tocilizumab réduisait le risque de décès chez les personnes hospitalisées pour un COVID-19 sévère; les tests d'un autre cocktail d'anticorps sont toujours en cours.

La montée des critiques

La pandémie est une "preuve sur les stéroïdes", dit Gabriel Rada, qui dirige le programme de soins de santé basé sur des preuves à l'Université catholique pontificielle du Chili à Santiago. La recherche sur la maladie a été réalisée à un rythme phénoménal. Et cela a créé un problème récurrent pour les chercheurs qui tentent de lui donner un sens.

Le nombre de synthèses de preuves concernant le COVID-19 a explosé, alors que les gouvernements, les autorités locales et les organismes professionnels se sont rassemblés pour les commander. "Nous n’avons jamais vu un tel niveau de demande de la part des décideurs qui disent" aidez-nous, dites-nous ce qui se passe "", déclare Grimshaw. Rada gère une base de données géante de revues systématiques de la santé appelée Epistemonikos (un terme grec signifiant "ce qui vaut la peine de savoir"). Il contient maintenant près de 9000 revues systématiques et autres synthèses de preuves liées au COVID-19. Mais ironiquement, tout comme la recherche primaire qu'ils synthétisent, bon nombre des synthèses elles-mêmes sont de mauvaise qualité ou répétitives. Plus tôt cette année, Rada a trouvé 30 revues systématiques pour le plasma de convalescence, basées sur seulement 11 essais cliniques, et aucune des revues n'avait inclus tous les essais. Il a compté plus de 100 sur l'hydroxychloroquine, tous dépassés. "Vous avez cette énorme quantité d'efforts inappropriés et probablement inutiles", dit Grimshaw. "Il y a un problème fondamental de bruit-signal."

Une solution possible réside dans PROSPERO, une base de données créée en 2011 dans laquelle les chercheurs peuvent enregistrer leurs revues systématiques prévues. Lesley Stewart, qui le supervise au Center for Reviews and Dissémination de l'Université de York, au Royaume-Uni, dit que plus de 4000 avis sur des sujets COVID-19 ont été enregistrés jusqu'à présent, et l'équipe PROSPERO fait appel aux chercheurs pour qu'ils vérifient la base de données avant entreprendre un examen, pour voir si un travail similaire existe déjà. Elle aimerait trouver de meilleures façons d’identifier les questions les plus importantes en matière de politique et de traitement de la santé et s’assurer que les chercheurs qui produisent et synthétisent les données les traitent.

Les chercheurs savaient déjà que les synthèses de preuves prenaient trop de temps à produire et tombaient rapidement obsolètes, et la pandémie a mis ces problèmes en évidence. Le temps médian de Cochrane pour produire une revue est de plus de deux ans et, bien qu'il s'engage à les mettre à jour, ce n'est pas assez agile lorsque de nouvelles recherches affluent. Ainsi, pendant la pandémie, Cochrane a réduit le temps de certaines revues à trois à six mois.

Les revues systématiques sont lentes à produire en partie parce que les universitaires doivent travailler dur même pour identifier les essais cliniques pertinents dans les bases de données de publication : les études ne sont pas clairement identifiées et les chercheurs qui font des essais parlent rarement à ceux qui les collectent dans des revues. Julian Elliott, qui dirige le groupe de travail australien sur les preuves cliniques COVID-19, basé à Cochrane Australia, Monash University à Melbourne, dit que c'est comme si un groupe créait un artefact précieux - son article d'essai clinique - puis le jetait dans le désert, laissant le des critiques à venir comme des archéologues avec des pics et des pinceaux pour essayer de le déterrer dans la poussière. "Cela semble complètement insensé, n'est-ce pas ?" il dit. Pendant la pandémie, il a compilé l'un des plus grands référentiels de recherche sur le COVID-19 au monde, contenant plus de 410000 articles au début du mois de mai. L'équipe utilise des méthodes automatisées et manuelles pour parcourir les bases de données de la littérature à des fins de recherche, puis les classer et les étiqueter, par exemple en tant qu'essai contrôlé randomisé. L'objectif est que la base de données, appelée COVID-19 Living Overview of Evidence (L · OVE), soit la matière première pour les synthèses de preuves, économisant à chacun une quantité de travail monumentale.

S'appuyant sur cette source et d'autres, une poignée de groupes, dont Cochrane, ont développé des revues systématiques vivantes. Siemieniuk avait déjà produit de telles revues et a aidé à convoquer un groupe pour en construire un sur les thérapies COVID-19. L’équipe internationale, qui compte désormais environ 50 à 60 personnes, examine quotidiennement la littérature pour trouver des essais cliniques susceptibles de changer les pratiques et en distille les résultats en une directive vivante que les médecins peuvent rapidement consulter au chevet d’un patient et qui est utilisée par l’OMS. "C'est un très bon concept", déclare Janita Chau, spécialiste des soins infirmiers factuels à l'Université chinoise de Hong Kong et coprésidente d'un réseau de centres Cochrane en Chine. Chau dit qu'il est important de rassembler les preuves maintenant plutôt que de voir l'intérêt pour elles s'estomper avec la maladie elle-même, comme elle l'a vu lors de l'épidémie de SRAS en 2003.

Isabelle Boutron, épidémiologiste à l'Université de Paris et directrice de Cochrane France, codirige une autre vaste synthèse de preuves vivantes, l'initiative COVID-NMA, qui cartographie où se déroulent les essais enregistrés, évalue leur qualité, synthétise les résultats et fait les données librement disponibles en temps réel. Idéalement, dit-elle, les chercheurs qui planifient des essais parleraient à l'avance aux spécialistes de la synthèse des preuves pour s'assurer qu'ils mesurent les types de résultats qui peuvent être utilement combinés avec d'autres dans les revues. "Nous essayons vraiment de relier les différentes communautés", dit-elle.

Grimshaw, Elliott et d'autres aimeraient voir les revues vivantes élargies. C'est l'un des objectifs de COVID-END (COVID-19 Evidence Network to Support Decision-Making), un réseau d'organisations comprenant Cochrane et l'OMS qui se sont réunis en quelques jours en avril 2020 pour mieux coordonner les synthèses de preuves COVID-19 et diriger les gens vers le meilleure preuve disponible. Le groupe élabore actuellement sa stratégie à plus long terme, qui comprend une liste de priorités pour les synthèses de preuves vivantes.

Alors que le monde entre dans une phase de récupération, Grimshaw, qui codirige COVID-END, affirme qu'il sera mieux servi par une bibliothèque mondiale de quelques centaines de revues systématiques vivantes qui abordent des problèmes allant du déploiement des vaccins à la récupération de l'école. fermetures. "Je pense qu'il y a un argument fort selon lequel vous en aurez plus pour votre argent si, dans certains domaines, vous investissez dans des revues vivantes", dit-il.

Mosaïque de preuves

Même lorsque des essais cliniques rigoureux sont trop lents ou difficiles à mener, la pandémie nous a rappelé qu’il était encore possible de recommander ce qu’il fallait faire. Au Royaume-Uni, Trish Greenhalgh, chercheuse en santé et médecin à l'Université d'Oxford, a exprimé sa frustration face à ceux qui voulaient des preuves à l'épreuve des balles provenant d'essais contrôlés randomisés avant de recommander l'utilisation généralisée des masques faciaux, même s'il y avait une multitude d'autres la preuve que les masques pouvaient être efficaces et, contrairement à un médicament expérimental, qu'ils posaient peu de dommages potentiels. (Le Royaume-Uni a imposé des masques faciaux dans les transports publics en juin 2020, bien après certains autres pays.) "Je pense que c'était juste une explosion de bon sens", déclare David Tovey. basé à Londres. "Les gens se sont trop concentrés sur les essais randomisés comme étant la seule source de vérité."

La question est familière en santé publique, dit David Ogilvie, qui travaille sur le terrain à l'unité d'épidémiologie du MRC de l'Université de Cambridge, au Royaume-Uni. Dans le paradigme standard de la médecine factuelle, les chercheurs recueillent des preuves sur une thérapie à partir d'essais contrôlés randomisés jusqu'à ce qu'elle obtienne un feu vert ou rouge. Mais dans de nombreuses situations, de tels essais sont contraires à l’éthique, peu pratiques ou irréalisables : il est impossible de faire un essai contrôlé randomisé pour vérifier si une nouvelle autoroute urbaine améliore la santé des gens en siphonnant la circulation hors de la ville, par exemple. Souvent, les chercheurs doivent évaluer de manière pragmatique une gamme de preuves différentes - enquêtes, expériences naturelles, études d'observation et essais - et les mosaïquer ensemble pour donner une image de la valeur de quelque chose. "Vous devez continuer et faire ce que nous pouvons avec les meilleures preuves disponibles, puis continuer à évaluer ce que nous faisons", déclare Ogilvie.

Aussi bien que les scientifiques synthétisent et regroupent les preuves, il n’ya bien sûr aucune garantie qu’elles seront écoutées ou utilisées. La pandémie a montré à quel point il peut être difficile de changer les esprits des politiciens à motivation idéologique et des sceptiques endurcis en matière de vaccins ou de repousser la désinformation sur Twitter. "Nous nous battons définitivement contre de grandes forces", déclare Per Olav Vandvik, qui dirige la MAGIC Evidence Ecosystem Foundation à Oslo, qui soutient l'utilisation de preuves fiables.

Les dirigeants sur le terrain reprendront ces débats en octobre lors de la réunion virtuelle organisée par Cochrane, COVID-END et l'OMS, pour discuter de ce qui a été appris sur l'offre et la demande de preuves pendant la pandémie - et où aller ensuite. Un problème clé, dit Soares-Weiser, est de s'assurer que les données factuelles abordent les problèmes auxquels sont confrontés les pays à revenu faible et intermédiaire, ainsi que les pays plus riches, et que l'accès aux données probantes est également équitable. "Je crois vraiment que nous sortirons plus forts de cette crise", dit-elle.

Carley, quant à elle, traite toujours des personnes atteintes de COVID-19 à Manchester, et voit parfois encore de nouveaux traitements recommandés avant qu'ils n'aient été testés dans des essais. L'année dernière a été épuisante et épouvantable, dit-il, "voir des personnes jeunes, en forme et en bonne santé arriver avec des radiographies thoraciques assez horribles et qui ne vont pas très bien".

Dans le même temps, il y a un frisson à voir l'énorme différence que les preuves - cette science - peuvent faire. "Lorsque les résultats seront publiés et que vous verrez que la dexaméthasone va sauver littéralement des centaines de milliers de vies dans le monde", dit-il, "vous pensez -" c'est incroyable "."