"C’est un triomphe. La plupart des vaccins ont mis des décennies à se développer, mais celui-ci est susceptible de passer de la conception à la mise en œuvre à grande échelle d'ici un an ". 2020). Un commentaire dans La science était moins enthousiasmé par l'essai du vaccin anti-SRAS-CoV-2 à vecteur adénovirus AstraZeneca, mentionnant le mélange de deux résultats d'essai et l'erreur de dosage qui a conduit au résultat déroutant qu'une dose plus faible conduisait à une meilleure efficacité. Cependant, cette critique aborde plus de lacunes dans la planification et l'exécution des essais cliniques qu'une attitude critique à l'égard de la plateforme de vaccin contre l'adénovirus (Cohen, 2020; Ledford 2020). Comme indiqué plus loin dans cette mini-vue, de grandes campagnes de vaccination ont montré l'efficacité comparable des deux concepts de vaccins. Le vaccin COVID-19 à base d'adénovirus coûte environ 3 $ par dose moins cher que les vaccins à ARNm qui coûteront au moins 20 $ par dose, sont moins exigeants en matière de stockage et ont le potentiel d'être protecteur avec une seule injection. Cependant, des progrès majeurs ont également été réalisés avec d'autres plates-formes vaccinales, allant des approches classiques avec des virus inactivés à des approches futuristes avec des vaccins à nanoparticules pan-corona. Avant que les vaccins COVID-19 ne soient disponibles, l'Organisation mondiale de la santé (OMS) définissait les vaccins de valeur comme ceux présentant une efficacité> 50%, et personne n'aurait prédit que nous obtiendrions des vaccins qui ont montré dans les essais de phase 3 des valeurs d'efficacité supérieures à 90%. Cette mini-vue de Lilliput résume les progrès récents dans le domaine du vaccin COVID-19.

Virus entiers inactivés

La plate-forme de vaccins à virus entiers inactivés est une plate-forme de fabrication établie pour la production de vaccins, et les sels d'aluminium ajoutés à ces virus sont les adjuvants les plus couramment utilisés dans les vaccins humains, mais nécessitent souvent des doses multiples pour induire une protection. En raison du concept classique, la facilité de production et de mise à l'échelle, les faibles obstacles réglementaires et le coût relativement bas, les vaccins inactivés peuvent capturer dans le monde entier une part importante du marché des vaccins COVID-19. Il existe de nombreux vaccins inactivés à différents stades cliniques. Les principales différences sont le type d'inactivation chimique et les adjuvants supplémentaires (Iversen et Bavari, 2021).

COVID ‐ 19 : progrès du vaccin - Brüssow -

Vaccin BBIBP de Chine

Plus de 600 participants ont reçu le vaccin à virus inactivé BBIBP-CorV produit par l'Institut des produits biologiques de Pékin. Dans une première phase, différentes doses de virus de 2, 4 ou 8 μg ont été injectées, ce qui a montré des taux de séroconversion de 79%, 87% et 96% respectivement. Les participants âgés de plus de 60 ans ont montré une augmentation plus lente des anticorps sériques. Dans une seconde phase, soit une dose unique de 8 μg, soit deux doses de 4 μg ont été administrées à 2, 3 ou 4 semaines d'intervalle. Les receveurs de deux doses de 4 μg ont montré des titres d'anticorps neutralisants plus élevés que les receveurs d'une dose unique de 8 μg. Aucune différence significative n'a été observée pour les anticorps neutralisants en ce qui concerne le moment différent entre les deux doses (Xia et al. 2021).

Vaccin Sinovac

Sinovac Life Sciences (Beijing) a testé 3 et 6 μg de virus CoronaVac administrés en deux injections séparées de 2 et 4 semaines. Dans un essai de phase 1, un taux de séroconversion de seulement 50% a été observé pour les anticorps neutralisants dans le programme de jour 0/14, tandis que 80% de séroconversion a été atteint avec le programme de jour 0/28. Dans un essai de phase 2, une séroconversion supérieure à 90% a été observée avec les deux doses et avec les deux calendriers de vaccination. Les scientifiques ont attribué la différence à la production de vaccins dans une culture cellulaire ou un système de bioréacteur respectivement. Le vaccin produit par le bioréacteur contenait en effet deux fois plus de protéines de pointe intactes à la surface du virus que le virus produit par culture cellulaire. Les titres neutralisants moyens étaient inférieurs à ceux des sérums de convalescence. Les réponses des lymphocytes T mesurées par ELISpot étaient faibles (Zhang et al. 2021). CoronaVac a ensuite été testé chez des sujets âgés de plus de 60 ans ayant reçu soit 1,5, 3 ou 6 μg de vaccin inactivé avec adjuvant d'alun ou placebo (adjuvant uniquement) deux fois par injection intramusculaire, espacés de 28 jours. 21% des 420 participants ont présenté un événement indésirable qui consistait en une douleur au site d'injection (9%) et de la fièvre (3%). Un événement indésirable grave de pancréatite est survenu mais a été considéré comme non lié au vaccin. La séroconversion était de 50 à 60% après la première injection et de 90 à 100% après la deuxième injection. Les titres neutralisants moyens étaient faibles après la première injection mais augmentaient après l'injection de rappel (Wu et al. 2021). Selon les communiqués de presse, les données de l'essai de phase 3 en Turquie ont indiqué une efficacité de 91% dans la prévention des maladies symptomatiques sur la base de 29 cas de COVID-19 observés parmi 1322 volontaires. Les résultats d'un essai d'efficacité portant sur environ 1600 personnes en Indonésie ont révélé que le vaccin était efficace à 65% pour prévenir les maladies symptomatiques sur la base de 25 cas de COVID-19 observés. L'essai brésilien a enregistré 252 cas de COVID-19 - 167 chez des personnes ayant reçu le placebo et 85 ayant été vaccinés - lors d'un test chez 9200 agents de santé suggérant une efficacité du vaccin de 50% pour prévenir le COVID-19 sévère et léger (Mallapaty, 2021).

Vaccin Sinopharm

Selon un communiqué de presse, l'efficacité du vaccin inactivé à deux doses de la société chinoise Sinopharm était de 86% dans un essai de phase III chez 31 000 personnes aux Emirats Arabes Unis. Sinopharm affirme pouvoir produire des milliards de doses et avoir des commandes de vaccins dans plus de 100 pays. Les scientifiques craignent que certains pays doivent choisir entre accepter un vaccin sans analyse scientifique publiée ou ne pas se faire vacciner, car l'achat de vaccins est actuellement un problème dans l'UE (Cyranoski, 2020).

Vaccin BBV152 d'Inde

Le BBV152, fabriqué par Bharat Biotech / Inde, est un vaccin contre le SRAS-CoV-2 inactivé par la β-propiolactone à virion entier présentant la mutation du variant 614G, propagé sur des cellules Vero. Le vaccin est formulé avec une molécule agoniste du récepteur de type péage 7/8 (TLR 7/8) (imidazoquinoline) adsorbée sur l'alun (Algel). Des effets indésirables ont été rapportés chez 10 à 20% des participants et consistaient principalement en douleur au site d'injection (5%), céphalées (3%), fatigue (3%) ou fièvre (2%). Les titres d'anticorps neutralisants étaient comparables à ceux observés dans les sérums de convalescence des patients COVID-19. Des réponses des lymphocytes T CD4 + et CD8 + au virus ont été détectées (Ella et al. 2021a). Le vaccin a ensuite été testé à des doses de 3 et 6 μg administrées à 380 adultes et adolescents en bonne santé en Inde, appliqués par deux injections intramusculaires, séparées de 4 semaines. Les titres moyens étaient deux fois plus élevés avec la dose de vaccin plus élevée, et les titres d'anticorps neutralisants étaient comparables à ceux des sérums de convalescence des patients COVID-19. Le taux de séroconversion variait de 88% à 98%. Le vaccin a provoqué des réponses des lymphocytes T CD4 + et CD8 + au virus affichant un phénotype T helper de type 1 (Th1), ce qui a rendu les anticorps stimulants moins probables (Ella et al. 2021b, 2021a). La dose de 6 μg de ce vaccin, qui peut être conservée entre 2 et 8 ° C, est désormais entrée dans un essai clinique de phase 3 avec 25 000 participants mais a déjà reçu une autorisation d'utilisation d'urgence en Inde. Après une provocation avec le SRAS-CoV-2 de type sauvage, des singes rhésus recevant un placebo ont montré une charge virale élevée dans le nez, la gorge et les poumons et une pathologie pulmonaire prononcée. En revanche, les animaux vaccinés ont montré une charge virale nasale sensiblement réduite et aucun virus dans la gorge et dans les poumons et aucune pathologie pulmonaire (Yadav et al. 2021).

Vaccin à vecteur adénovirus

Un certain nombre d'instituts de recherche et d'entreprises ont utilisé des adénovirus recombinants comme porte-vaccins. L'adénovirus a été modifié de telle sorte qu'il ne peut pas déclencher une infection virale productive. Le virus porteur pénètre dans les cellules, exprime la protéine de pointe du SARS-CoV-2, puis arrête le cycle de vie du virus en raison d'un blocage de réplication. Les cellules infectées par le vaccin sont détruites par l'immunité même qu'elles suscitent. Les vecteurs d'adénovirus n'ont pas besoin d'un adjuvant mais nécessitent des doses élevées typiquement de 1010 ou 1011 particules par injection.

Vaccin Oxford-Astra Zeneca

Un total de 560 sujets de trois groupes d'âge (18 à 55 ans, 56 à 69 ans et 70 ans et plus) ont reçu une ou deux injections intramusculaires du vaccin à vecteur d'adénovirus chimpanzé ChAdOx1 nCoV-19 (à 2 × ou 5 × 1010 virus particules) exprimant la protéine de pointe du SRAS-CoV-2. Un vecteur d'adénovirus chimpanzé a été choisi pour éviter toute interférence avec une réaction immunitaire préexistante contre l'adénovirus humain provenant d'infections naturelles antérieures. Les témoins ont reçu un vaccin conjugué protéine-polysaccharide contre le méningocoque. Les événements indésirables (douleur au site d'injection, sensation de fièvre, douleurs musculaires et maux de tête) ont diminué avec l'âge des sujets de 88% à 73% et 61% respectivement. Les sujets recevant une seule dose avaient des titres d'IgG et d'anticorps neutralisants environ cinq fois plus faibles que ceux recevant une dose d'amorce et de rappel. Aucune différence significative n'a été observée dans les titres de neutralisation entre les vaccinés à faible dose et à dose standard. Les titres d'anticorps neutralisants après une dose de rappel étaient similaires dans tous les groupes d'âge. 14 jours après la dose de rappel, 99% des participants ayant reçu un rappel avaient des réponses d'anticorps neutralisants et ont atteint des titres de 200 à 400. Les réponses ELISpot de l'IFN-γ cellulaire contre la protéine de pointe du SRAS-CoV-2 ont atteint un pic 14 jours après la primovaccination et n'ont pas augmenté de manière significative après la vaccination de rappel (Ramasamy et al. 2021).

Une analyse intermédiaire de trois essais cliniques de phase 3 regroupés menés au Royaume-Uni et au Brésil auprès de 23 848 participants a été publiée par la suite. Les participants ont été randomisés sur une base 1 : 1 pour ChAdOx1 nCoV-19 à une dose standard (SD) de 5 × 1010 particules virales administrées en deux injections, séparées par une médiane de 2 mois. Un vaccin antiméningococcique a servi de témoin. De nombreux participants étaient des agents de santé du Royaume-Uni et du Brésil; ils étaient majoritairement blancs (Royaume-Uni : 91%; Brésil : 66%), et seulement 2% avaient plus de 70 ans. Les réactions au vaccin étaient comparables à celles du vaccin antiméningococcique homologué. Dans un test parallèle mené aux États-Unis, trois cas de myélite (deux dans le groupe vaccin adénovirus, un cas de sclérose en plaques non diagnostiqué) ont été observés, ce qui a conduit à l'arrêt temporaire du recrutement dans l'essai. Le critère d'évaluation principal était la survenue d'un COVID-19 diagnostiqué cliniquement et virologiquement. Une efficacité globale du vaccin de 70% a été observée dans cette analyse intermédiaire : 0,5% des vaccinés contre l'adénovirus ont développé une maladie symptomatique contre 1,7% dans le groupe témoin du vaccin antiméningococcique (Voysey et al. 2021a). Un COVID-19 sévère compté à partir de 21 jours après la 1ère dose n'est survenu chez aucun des receveurs d'adénovirus, contre cinq cas graves chez les témoins. En raison d'une erreur de titration du virus, les sujets du premier essai au Royaume-Uni n'ont reçu que la moitié de la quantité de virus (faible dose involontaire, DL) par rapport à la première injection et ont montré de manière inattendue une efficacité vaccinale de 90% par rapport à l'efficacité de 60 à 64% avec les doses SD prévues dans Royaume-Uni et Brésil respectivement. Dans l'essai au Royaume-Uni, des auto-écouvillons hebdomadaires ont été évalués pour la présence d'ARN viral. Des infections sans symptômes cliniques documentés ont été observées chez 0,6% des participants recevant le schéma LD / SD contre 1,5% chez les témoins démontrant une efficacité du vaccin de 59% contre la réplication virale nasopharyngée, alors qu'aucune différence n'a été observée chez les receveurs SD / SD par rapport aux témoins. Les auteurs admettent les limites de leur étude : peu de participants âgés ou de sujets atteints de comorbidité ont été recrutés et les résultats rapportés représentent une analyse intermédiaire de trois essais en cours regroupés (Voysey et al. 2021a). Les immunologistes ont fait valoir que le taux de protection plus élevé obtenu avec la dose plus faible pourrait trouver une explication par un établissement plus rapide de cellules immunitaires à mémoire ou moins d'interférences par des anticorps élevés contre la partie chimpanzé du vecteur adénovirus (Callaway, 2020).

Une mise à jour des essais cliniques regroupés menés au Royaume-Uni, au Brésil et en Afrique du Sud a été publiée avec une estimation d'efficacité basée sur 332 cas de COVID-19 symptomatiques, au lieu de 131 cas évalués dans la première analyse intermédiaire. Dans le groupe vaccin, 1,0% ont présenté une infection symptomatique contre 2,9% dans le groupe témoin, démontrant une efficacité de 67%. L'efficacité du vaccin contre les cas de COVID-19 nécessitant une hospitalisation était de 100% (0 vs 15 cas). Les études étaient initialement prévues comme des études à dose unique, mais ont été modifiées pour incorporer une deuxième dose après examen de l'immunogénicité insuffisante dans un essai de phase 1. Cependant, certains participants ont choisi de ne pas recevoir la deuxième dose. En raison de problèmes de production de vaccins, il y a eu en outre des retards dans l'administration de la deuxième dose pour un grand nombre de participants à l'essai. Ces conditions particulières ont permis d'explorer l'effet de l'intervalle de temps entre l'injection d'amorçage et de suralimentation ou d'une injection unique. L'efficacité du vaccin après deux doses standard était de 55% lorsqu'il était administré à un intervalle de