Le personnel médical traite un patient atteint du nouveau coronavirus ce mois-ci à Wuhan, en Chine.< IMAGES STR GETTY

Alors que les cas de la nouvelle maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) grimpent en flèche partout de Madrid à Manhattan, écrasant les hôpitaux les uns après les autres et poussant le bilan mondial des décès au-delà de 17000, le sprint pour trouver des traitements s'est considérablement accéléré. Les médicaments qui arrêtent le nouveau coronavirus, le syndrome respiratoire aigu sévère coronavirus 2 (SARS-CoV-2), pourraient sauver la vie de patients gravement malades, protéger les travailleurs de la santé et d'autres personnes à haut risque d'infection et réduire le temps que les patients passent à l'hôpital des lits.

La semaine dernière, l'Organisation mondiale de la santé (OMS) a annoncé une étude majeure pour comparer les stratégies de traitement dans une conception d'essai clinique rationalisée à laquelle les médecins du monde entier peuvent adhérer. D'autres essais sont également en cours; au total, au moins 12 traitements COVID-19 potentiels sont en cours de test, y compris des médicaments déjà utilisés pour le VIH et le paludisme, des composés expérimentaux qui agissent contre un éventail de virus lors d'expériences animales et du plasma riche en anticorps provenant de personnes qui se sont remises du COVID -19. Plus d'une stratégie peut faire ses preuves et des traitements efficaces peuvent fonctionner à différents stades de l'infection, explique Thomas Gallagher, chercheur sur les coronavirus au Health Sciences Campus de la Loyola University Chicago. « Le grand défi peut être à la fin clinique de déterminer quand utiliser les médicaments. »

Les chercheurs veulent éviter de répéter les erreurs de l'épidémie d'Ebola en Afrique de l'Ouest de 2014-2016, dans laquelle des expériences à volonté ont proliféré mais des essais cliniques randomisés ont été mis en place si tard que beaucoup ont fini par ne pas recruter suffisamment de patients. « La leçon est que vous commencez des essais maintenant », explique Arthur Caplan, bioéthicien au Langone Medical Center de l'Université de New York. « Faites-en une partie de ce que vous faites pour pouvoir agir rapidement afin que les interventions les plus efficaces soient mises en avant. »

À cette fin, l'OMS a annoncé le 20 mars le lancement de SOLIDARITY, un effort coordonné sans précédent pour collecter rapidement des données scientifiques solides pendant une pandémie. L'étude, qui pourrait inclure plusieurs milliers de patients dans des dizaines de pays, a mis l'accent sur la simplicité pour que même les hôpitaux dépassés par une vague de patients COVID-19 puissent participer. Le site Web de l'OMS randomisera les patients selon les soins standard locaux ou l'un des quatre schémas thérapeutiques, en utilisant uniquement ceux disponibles à l'hôpital du patient. Les médecins enregistreront simplement le jour où le patient a quitté l'hôpital ou est décédé, la durée du séjour à l'hôpital et si le patient a eu besoin d'oxygène ou de ventilation. « C'est tout », explique Ana Maria Henao Restrepo, médecin hygiéniste au Département des vaccins et des produits biologiques de l'OMS.

La conception n'est pas aveuglée: les patients sauront qu'ils ont reçu un candidat-médicament, ce qui pourrait provoquer un effet placebo, concède Henao Restrepo. Mais c'est dans l'intérêt de la vitesse, dit-elle. « Nous le faisons en un temps record. » L'agence espère commencer à inscrire des patients cette semaine.

Plutôt que de prendre des années pour développer et tester des composés à partir de zéro, l'OMS et d'autres souhaitent réutiliser des médicaments qui sont déjà approuvés pour d'autres maladies et qui ont des profils de sécurité acceptables. Ils étudient également des médicaments expérimentaux qui se sont bien comportés dans les études animales contre les deux autres coronavirus mortels, qui causent le SRAS et le syndrome respiratoire du Moyen-Orient (MERS). Et ils se concentrent sur des composés suffisamment nombreux pour traiter un nombre important de patients.

Pour son étude, l'OMS a choisi un antiviral expérimental appelé remdesivir; le médicament contre le paludisme chloroquine (ou son cousin chimique hydroxychloroquine); une combinaison des médicaments anti-VIH lopinavir et ritonavir; et cette combinaison plus l'interféron bêta, un messager du système immunitaire qui peut aider à paralyser les virus. Les traitements arrêteraient le virus par différents mécanismes, mais chacun présente des inconvénients.

Le remdesivir, développé par Gilead Sciences pour lutter contre Ebola et les virus apparentés, arrête la réplication virale en inhibant une enzyme virale clé, l'ARN polymérase. Cela n'a pas aidé les patients atteints d'Ebola lors d'un test lors de l'épidémie de 2019 en République démocratique du Congo. Mais en 2017, les chercheurs ont montré dans des études sur éprouvettes et sur des animaux que le médicament pouvait inhiber les virus du SRAS et du MERS.

Le médicament, qui est administré par voie intraveineuse, a été utilisé chez des centaines de patients COVID-19 aux États-Unis et en Europe dans le cadre de ce qu'on appelle une utilisation compassionnelle, ce qui a obligé Gilead à examiner les dossiers des patients; certains médecins ont rapporté des preuves anecdotiques de bénéfice, mais aucune donnée tangible. Gilead dit qu'il commence maintenant à fournir du remdesivir sous une désignation plus simple d ‘ »utilisation étendue ». Cinq autres essais cliniques en cours en Chine et aux États-Unis le testent et pourraient avoir des résultats préliminaires bientôt. Parmi les médicaments de l'essai SOLIDARITY, « le remdesivir a le meilleur potentiel », explique Shibo Jiang de l'Université Fudan, qui travaille sur la thérapeutique des coronavirus.

Comme la plupart des médicaments pour les infections aiguës, le remdesivir peut être beaucoup plus puissant s'il est administré tôt, explique Stanley Perlman, chercheur sur les coronavirus à l'Université de l'Iowa – et cela pourrait être un défi. « Ce que vous voulez vraiment faire, c'est donner un médicament comme celui-là aux personnes qui entrent avec des symptômes légers », dit-il. « Et vous ne pouvez pas faire ça parce que c'est un [intravenous] médicament, c'est cher, et 85 personnes sur 100 n'en ont pas besoin « car elles ne développeront pas de maladie grave.

GRAPHIQUE: V. ALTOUNIAN / SCIENCE

La chloroquine et l'hydroxychloroquine ont reçu une attention intense en raison des résultats positifs de petites études et de l'approbation du président Donald Trump, qui a déclaré: « Je me sens bien ». Les médicaments diminuent l'acidité des endosomes, des compartiments que les cellules utilisent pour ingérer du matériel extérieur et que certains virus coopèrent pendant l'infection. Mais l'entrée principale de SARS-CoV-2 est différente: il utilise sa soi-disant protéine de pointe pour se fixer à un récepteur à la surface des cellules humaines. Des études en culture cellulaire ont suggéré que la chloroquine peut paralyser le virus, mais les doses nécessaires sont généralement élevées et peuvent provoquer une toxicité sévère. « Les chercheurs ont essayé ce médicament virus après virus, et cela ne fonctionne jamais chez l'homme », explique Susanne Herold, spécialiste des infections pulmonaires à l'Université de Giessen.

Les résultats des patients COVID-19 sont troubles. Des chercheurs chinois qui ont traité plus de 100 patients ont vanté les avantages de la chloroquine dans une lettre dans BioScience, mais ils n'ont pas publié de données. Et l'OMS dit « aucune donnée n'a été partagée » de plus de 20 autres études COVID-19 en Chine utilisant la chloroquine ou l'hydroxychloroquine. Le microbiologiste français Didier Raoult et ses collègues ont publié une étude sur l'hydroxychloroquine chez 20 patients COVID-19 qui a conclu que le médicament avait réduit la charge virale dans les écouvillons nasaux. (Il semblait fonctionner encore mieux avec l'antibiotique azithromycine.) Mais l'essai, rapporté dans l'International Journal of Antimicrobial Agents, n'était pas randomisé, et il n'a pas signalé de résultats cliniques tels que des décès.

L'hydroxychloroquine pourrait en fait faire plus de mal que de bien. Il a de nombreux effets secondaires et peut, dans de rares cas, nuire au cœur – et les personnes atteintes de maladies cardiaques courent un risque plus élevé de COVID-19 sévère, explique David Smith, médecin spécialiste des maladies infectieuses à l'Université de Californie à San Diego. « C'est un signal d'avertissement, mais nous devons encore faire le procès », dit-il. Des cas d'intoxication à la chloroquine ont également été signalés chez des personnes qui se soignaient elles-mêmes.

De nombreux chercheurs sur les coronavirus sont également sceptiques quant à l'association lopinavir-ritonavir. Les laboratoires Abbott ont développé les médicaments pour inhiber la protéase du VIH, une enzyme qui clive une longue chaîne protéique lors de l'assemblage de nouveaux virus. La combinaison a fonctionné chez des ouistitis infectés par le virus MERS et a également été testée chez des patients atteints du SRAS et du MERS, bien que ces résultats soient ambigus. Mais le premier essai avec COVID-19 n'était pas encourageant. Lorsque les médecins de Wuhan, en Chine, ont prodigué à 199 patients des soins standard avec ou sans lopinavir-ritonavir, les résultats n'ont pas différé de manière significative, ont-ils rapporté dans le New England Journal of Medicine du 15 mars. Les auteurs disent que les patients étaient très malades et que le traitement avait peut-être commencé trop tard.

Le quatrième volet de SOLIDARITY associe ces deux antiviraux à l'interféron bêta, une molécule impliquée dans la régulation de l'inflammation qui a diminué la gravité de la maladie chez les ouistitis infectés par le MERS. Mais l'interféron bêta pourrait être risqué pour les patients atteints de COVID-19 sévère, dit Herold. « S'il est administré tard dans la maladie, il pourrait facilement entraîner une détérioration des tissus, au lieu d'aider les patients », prévient-elle.

La SOLIDARITÉ est conçue pour fournir un verdict rapide et utile, basé sur les résultats les plus pertinents pour la santé publique, explique le virologue Christian Drosten du CHU de Charité à Berlin. Des données plus détaillées pourraient provenir d'un essai complémentaire en Europe, annoncé le 23 mars par l'agence française de recherche biomédicale INSERM. Pour inclure 3200 patients, il testera les mêmes médicaments, y compris l'hydroxychloroquine mais pas la chloroquine, et collectera des données supplémentaires telles que les niveaux de gaz dans le sang ou l'imagerie pulmonaire.

D'autres traitements approuvés et expérimentaux sont en cours de test contre le coronavirus ou devraient l'être bientôt. Ils comprennent des médicaments qui peuvent réduire l'inflammation, tels que les corticostéroïdes et le baricitinib, un traitement de la polyarthrite rhumatoïde. Certains chercheurs ont de grands espoirs pour le mésylate de camostat, un médicament autorisé au Japon pour la pancréatite, qui inhibe une protéine humaine impliquée dans l'infection. D'autres antiviraux auront également leur chance, notamment le favipiravir, un médicament antigrippal, et d'autres antirétroviraux contre le VIH. Les chercheurs prévoient également d'essayer de renforcer l'immunité avec du plasma « convalescent » de patients COVID-19 récupérés ou des anticorps monoclonaux dirigés contre le SRAS-CoV-2.

Perlman dit que la façon la plus intelligente de tester les médicaments est chez les personnes aux premiers stades de la maladie qui, selon les médecins, sont susceptibles de s'aggraver. Comment détermineriez-vous cela ? « C'est la question clé », dit-il. Les chercheurs pourraient trouver un biomarqueur dans le sang qui les aide à prédire l'évolution de la maladie.

Surtout, les médecins et les chercheurs du monde entier s'attaquent au problème de toute urgence, a déclaré Henao Restrepo. « C'est une crise pas comme les autres et nous devrons travailler ensemble », dit-elle. « C'est peut-être la seule façon de trouver une solution. »