Lorsqu'ils ont initialement saigné le Dr X, environ 6 semaines après qu'elle a été infectée, ces cellules B spéciales n'étaient que faiblement détectables. En route vers l'aéroport un dimanche matin pour rentrer à la maison de Nashville, le Dr X s'est arrêté dans le laboratoire pour un autre saignement, et ils ont finalement trouvé de l'or.

La course aux anticorps anti-coronavirus est lancée

Un deuxième groupe financé par la DARPA, AbCellera Biologics au Canada, utilise une version de pointe que Mascola et ses collègues ont soigneusement conçue comme appât neutre. Pour isoler des cellules B simples, le groupe AbCellera place des copies de cette pointe dans 200 000 chambres remplies de liquide dans un appareil de la taille d'une carte de crédit. À partir du sang d'un des premiers cas américains de COVID-19 à Seattle qui souffrait d'une maladie grave, AbCellera a initialement trouvé 500 anticorps candidats contre le pic. La société les a réduits à 24 pistes, en sélectionnant celles qui conservent leur forme lorsqu'elles sont produites en masse et qui collent le plus longtemps à la protéine virale. (Les anticorps rebondissent sur et hors de leurs cibles.)

Regeneron a également saigné des patients COVID-19 récupérés, mais il essaie également une stratégie alternative: injecter un pic dans des souris équipées de gènes humains pour la production d'anticorps. À partir d'un pool d'anticorps dérivés de l'homme et de la souris, la société prévoit d'en sélectionner deux qui neutraliseront une large gamme de variantes du SRAS-CoV-2. Regeneron vise également une paire d'anticorps qui se lient à des sites qui ne se chevauchent pas sur la pointe, explique Christos Kyratsous, vice-président de la recherche à Regeneron. Ce type de cocktail d'anticorps fournit une police d'assurance contre l'émergence de souches mutantes du SRAS-CoV-2 qui résistent au traitement. "Il est peu probable que les deux sites [on spike] vont changer en même temps ", dit Kyratsous.

Bien que Regeneron ait conçu un cocktail à trois anticorps pour Ebola, Kyratsous affirme que la société a décidé de limiter son cocktail COVID-19 pour des raisons à la fois pratiques et stratégiques. Plus il faut d'anticorps, plus les problèmes de fabrication sont difficiles et plus le prix est élevé. Et le talon d'Achille probable de la pointe, une région à son extrémité connue sous le nom de domaine de liaison aux récepteurs (RBD), est si petit qu'un troisième anticorps pourrait être gaspillé. Il "peut contenir environ deux anticorps indépendamment l'un de l'autre", explique Kyratsous.

AstraZeneca, en plus du dépistage du sang des patients récupérés et des souris injectées par pics, passe au crible une bibliothèque massive d'anticorps essentiellement aléatoires créés avec une méthode impliquant des virus appelés phages. La plupart des groupes supposent que les anticorps efficaces doivent cibler la RBD. Mais Mark Esser, vice-président d'AstraZeneca, a déclaré: "Nous avons trouvé des anticorps intéressants qui se lient à d'autres parties de la protéine de pointe.". Mene Pangalos, vice-présidente exécutive d'AstraZeneca pour la R&D pharmaceutique, a également déclaré vouloir préparer un cocktail. "Et cela pourrait finir par être un cocktail qui comprend les anticorps d'autres sociétés."

Pêche virtuelle aux anticorps

Les groupes de recherche recherchent également des indices sur les maladies à coronavirus telles que le syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS) et le syndrome respiratoire du Moyen-Orient. Vir Biotechnology, par exemple, a trouvé un anticorps dans un survivant du SRAS récupéré de 2003 qui neutralise le SRAS-CoV-2. Cet anticorps se lie à une région de la RBD qui est "hautement conservée" entre les deux coronavirus, rapportent ses chercheurs dans une prépublication publiée en ligne sur bioRxiv le 9 avril. La société a ensuite modifié l'anticorps pour le rendre plus puissant. Une modification ralentit la dégradation des anticorps pour lui donner une durée de vie efficace plus longue; un autre améliore le soi-disant effet vaccinal, qui invoque les cellules T - un autre bras du système immunitaire - pour aider à détruire les cellules infectées.

Jacob Glanville, un immunologiste et informaticien qui dirige Distributed Bio, a conçu des neutres pour le SRAS-CoV-2 dans un ordinateur, en s'appuyant sur des séquences génétiques et des structures de celles connues pour contrecarrer le virus du SRAS dans les cellules et même les souris. "Je suis fondamentalement capable de faire un tour gratuit [past] la recherche en très peu de temps ", déclare Glanville.

Avec un logiciel de modélisation moléculaire, Glanville a transformé les anticorps dirigés contre le virus du SRAS en milliards de variantes. Et en utilisant également des phages, le groupe de Glanville a créé une bibliothèque d'anticorps encore plus importante qui pourrait fonctionner. Les chercheurs ont ensuite trié ce que Glanville appelle "ce vaste espace mutationnel" pour les anticorps qui se lieraient à la pointe du SRAS-CoV-2, identifiant 50 dérivations qu'ils testent in vitro. Ils espèrent bientôt sélectionner les 13 meilleurs candidats.

Glanville dit que le but est de trouver des anticorps qui peuvent neutraliser puissamment une large gamme de coronavirus. "L'exercice ici consiste à approuver un médicament qui nous protégera de cette épidémie actuelle, mais nous permettra également d'avoir un outil à notre disposition immédiatement lors de la prochaine épidémie de coronavirus." De cette façon, dit-il, "Nous n'avons pas à jouer à ce jeu à chaque fois."

Le fardeau du choix

Avec autant de monoclonaux COVID-19 en cours de développement, "Comment savez-vous ce qui est vraiment le mieux et pourquoi ?" Demande Saphire. Le Coronavirus Immunotherapy Consortium qu'elle dirige, financé par 1,7 million de dollars par la Fondation Bill & Melinda Gates, organise une évaluation côte à côte à grande échelle des candidats monoclonaux dans des études sur des tubes à essai qui évaluent leur capacité à contrecarrer le SRAS-CoV -2 infection de cellules humaines. Le consortium prévoit également de comparer les principaux candidats dans les modèles animaux, mais a besoin de financement pour cette entreprise coûteuse.

Un médecin du nord de l'Italie qui a récupéré du COVID-19 et qui, comme le Dr X, a contribué son propre plasma à la chasse aux anticorps d'AstraZeneca, souligne qu'il est loin d'être acquis que les monoclonaux fonctionneront. "Nous ne connaissons pas le rôle des anticorps neutralisants dans cette maladie", explique le médecin, qui a demandé à ne pas être nommé en raison des préoccupations de son hôpital concernant la publicité. Il connaît également personnellement le coût et la rareté des médicaments monoclonaux existants: son hôpital a déjà eu du mal à obtenir des monoclonaux calmant le système immunitaire pour les patients COVID-19 qui présentaient des réactions immunitaires dangereusement fortes au virus.

Un vaccin COVID-19 efficace pourrait, à long terme, éliminer le besoin mondial d'anticorps monoclonaux contre le SRAS-CoV-2. Mais Pangalos dit que cette perspective ne concerne pas son entreprise. Ce serait "fantastique", dit-il, soulignant qu'AstraZeneca n'a pas démarré ce projet pour des raisons strictement commerciales. "Il est important pour l'un de nous de résoudre cette pandémie afin que nous puissions tous retrouver un semblant de normalité."