Une activation excessive du complément contribue à la maladie pulmonaire et à des résultats indésirables pour les patients dans le COVID-19 (voir les articles de recherche connexes de Yan et al. Et Ma et al.).
Le système du complément fait partie intégrante de la défense immunitaire innée. Il se compose d'environ 50 protéines dans le plasma, à la surface des cellules et à l'intérieur des cellules hôtes. Le point de vue traditionnel est que les protéines du complément protègent les espaces extracellulaires locaux et la circulation sanguine systémique contre les agents pathogènes envahissants. Les mutations de perte de fonction entraînant des déficiences de la voie terminale du complément sont associées à un risque 10 000 fois plus élevé d'infections à méningocoques potentiellement mortelles chez l'homme. De manière surprenante, le système du complément est redondant pour se défendre contre la plupart des agents pathogènes à l'exception des bactéries encapsulées. Les nouveaux concepts embrassent l'idée que les facteurs complémentaires assurent la médiation des fonctions à l'intérieur des cellules soit directement, soit par l'intermédiaire de récepteurs de surface. L'activité complémentaire affine l'homéostasie, le métabolisme et la biogenèse. D'autre part, l'activation incontrôlée du complément provoque des maladies et peut même aggraver l'issue des infections. Les effecteurs du complément toxique interviennent dans la destruction des tissus et les lésions d'organes lors de maladies inflammatoires. Le syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) et la septicémie sont des complications fréquentes et graves des infections aiguës et connues pour une consommation excessive de complément. Les trois voies d'activation du complément sont conçues pour la détection immunitaire des surfaces non-soi et des antigènes étrangers. La voie de la lectine de liaison au mannose (MBL) / ficoline commence par des récepteurs solubles de reconnaissance de formes de pathogènes comme capteurs pour des motifs de glucides étrangers (Fig. 1). La voie alternative est alimentée par une hydrolyse spontanée «couvante» de C3 ciblant toutes les surfaces, à moins que ces surfaces ne présentent des protéines inhibitrices du complément (CD46, CD55, CD59) comme un auto-signal protecteur. Ce «tic-tac» de C3 est soutenu par les concentrations élevées de C3 dans le plasma (1 à 2 g / L) - le niveau le plus élevé de tous les facteurs du complément. La voie classique est initiée par des complexes antigène-anticorps qui sont reconnus par le complexe multimérique C1. Par mesure de sauvegarde, les anticorps IgG liés en grappes ou les IgM pentamères sont nécessaires pour dépasser le seuil d'activation. Toutes les voies du complément convergent vers des complexes de C3-convertase conduisant au clivage de C3 en le plus grand C3b et les plus petits peptides anaphylactiques C3a. C3b est essentiel pour la formation de C5 convertase pour le clivage de C5 en C5b et de l'anaphylatoxine C5a. C5b est le point de départ du complexe d'attaque membranaire porogène (MAC) constitué de C5b-C9 avec un diamètre de canal d'environ 100 Â. Le hub C3 / C5 représente une gigantesque boucle d'amplification. La convertase C3bBb alternative (demi-vie ~ 3 min) clive C3 supplémentaire, ce qui entraîne plus de C3bBb et ainsi de suite. Cette réaction enzymatique en chaîne peut déposer des millions de molécules C3b sur les surfaces cibles en quelques secondes. Il n'est pas surprenant que de tels événements explosifs doivent être strictement réglementés pour maintenir l'équilibre délicat entre une attaque pathogène efficace et justifiée, tout en évitant d'endommager les cellules de spectateurs innocents.
Fig.1 Concepts actuels d'activation du complément et interventions thérapeutiques potentielles dans le COVID-19 sévère.L'infection par le SRAS-CoV-2 des cellules épithéliales alvéolaires (type II et type I) et l'expression subséquente de C3 et du facteur B induite par JAK1 / 2-STAT1, dépendante de l'interféron, aboutit à un traitement intracellulaire non traditionnel des protéines du complément. Dans les espaces extracellulaires, SARS-CoV-2 active le complément via la voie lectine de liaison au mannose (MBL) / ficoline qui détecte les protéines S et N glycosylées. Le «tick-over» C3 de la voie alternative est accéléré par un manque d’inhibiteurs du complément (CD46, CD55, CD59) sur les cellules hôtes infectées et les virions. La voie classique est activée par des anticorps contre les antigènes viraux et les auto-anticorps associés au COVID-19. Tous les mécanismes d'activation du complément convergent vers le hub C3 / C5 pour former le complexe d'attaque membranaire (MAC, C5b-C9) et générer des anaphylatoxines (C3a, C5a). Ces effecteurs recrutent des cellules myéloïdes et provoquent une activation endothéliale, des lésions endothéliales, une coagulopathie et une hyperinflammation. La figure montre les cibles moléculaires de plusieurs médicaments inhibiteurs du complément proposés comme traitements COVID-19 : l'éculizumab et le ravulizumab bloquent la conversion C5, AMY-101 et le pegcetacoplan antagonisent l'activation de C3, l'anticorps monoclonal IFX-1 inhibe le C5a et l'avdoralimab bloque le récepteur C5aR1. Abréviations: vWF : facteur von Willebrand, Ang2 : angiopoïétine-2, C3aR : récepteur C3a, C5aR1 : récepteur C5a 1, C5aR2 : récepteur C5a 2, MASP1 / 2 : lectine de liaison de Mannan sérine protéases 1 et 2, ACE2 : conversion de l'angiotensine enzyme 2, TMPRSS2 : protéase transmembranaire, sérine 2.
CRÉDIT : KELLIE HOLOSKI / SCIENCE IMMUNOLOGY
Dans les numéros d'avril et mai de Science Immunology, deux articles soulignent l'importance de l'activation du complément dans le COVID-19 sévère. Ma et coll. rapportent une étude clinique observationnelle portant sur un total de n = 259 participants classés dans des sous-cohortes de patients gravement malades du SRAS-CoV-2 (provenant de deux centres cliniques) par rapport aux patients atteints de grippe ou d'insuffisance respiratoire aiguë d'autres causes nécessitant une ventilation mécanique invasive (1). Des produits d'activation du complément plus élevés dans le sang étaient corrélés à et prédisaient une augmentation de la gravité de la maladie. Les concentrations de MAC soluble (sC5b-C9) étaient plus élevées (p
