UNE Le mécanisme génétique humain détourné par le SRAS-CoV-2, le coronavirus à l'origine de la pandémie de COVID-19, pour l'aider à se propager, le rend également vulnérable à une nouvelle classe de candidats médicaments, selon une nouvelle étude.
Dirigée par des chercheurs de la NYU Grossman School of Medicine, une équipe a montré que la reproduction du coronavirus dans les cellules humaines infectées nécessite des modifications chimiques apportées par la protéine humaine METTL3 à l'ARN, une forme clé de matériel génétique. Des protéines humaines supplémentaires impliquées dans la reconnaissance de l'ARN modifié, YTHDF1 et YTHDF3, se sont également avérées importantes pour le processus.
Publiée en ligne dans Genes and Development le 24 juin, l'étude a montré pour la première fois qu'un inhibiteur moléculaire de METTL3, conçu par STORM Therapeutics Ltd et appelé STM2457, réduisait considérablement dans les cultures cellulaires la réplication du SRAS-CoV-2 pandémique et, un coronavirus saisonnier moins grave, HCoV-OC43, une cause du rhume.
"Nos résultats représentent la première fois qu'il a été démontré qu'un inhibiteur chimique de METTL3 a un effet antiviral sur les coronavirus ou tout autre virus", déclare l'auteur principal de l'étude Ian J. Mohr, PhD, professeur au département de microbiologie de NYU Langone Health. « Cela représente une étape nécessaire dans le développement de médicaments, identifie de nouvelles cibles et révèle une stratégie inattendue pour arrêter le cycle de vie du coronavirus. »
Retourner les faiblesses du virus contre eux
La présente étude s'appuie sur une compréhension croissante de la régulation des gènes. Il est établi depuis longtemps que les séquences d'As, Gs, Cs et Ts, les lettres moléculaires du code ADN des gènes, sont copiées dans des molécules d'ARN messager (ARNm) qui transmettent l'information à la machinerie qui détermine quelles protéines sont fabriquées. Ce n'est que récemment que l'importance de la modification chimique des ARNm est devenue apparente dans le contrôle de la production de protéines. Dans certains cas, ce processus est contrôlé par la fixation d'un groupe méthyle (un carbone et trois hydrogènes) à une chaîne d'ARN, ce qui désactive ce message génétique.
Surtout, les coronavirus qui se répliquent à l'intérieur des cellules humaines sont connus pour coder l'ensemble complet de leurs instructions génétiques (leurs génomes) dans les chaînes d'ARN, soulevant la question de savoir si les enzymes de modification de l'ARN humain, y compris celles qui attachent des groupes méthyle, pourraient avoir un impact sur la production de virus protéines qui leur permettent de se multiplier.
Des travaux antérieurs dans le laboratoire de Mohr avaient révélé les enzymes qui déterminent si un A (adénosine), l'une des « lettres » chimiques constituant l'ARNm, est méthylé à la position N6 (m6A) est important pour la réplication du cytomégalovirus humain (HCMV), avec régulation par les enzymes m6A humaines des ARNm façonnant la réponse immunitaire à ce virus.
Dans la présente étude, l'équipe de recherche a montré pour la première fois que la reproduction du SARS-CoV-2 et du HCoV-OC43 nécessite l'action, non seulement de l'enzyme humaine qui installe la méthylation m6A sur l'ARN, METTL3, mais des protéines humaines qui se lier à cet arrangement inhabituel d'ARN méthylé, YTHDF1 et YTHDF3. Remarquablement, les chercheurs ont également découvert que les génomes d'ARN des deux coronavirus à l'étude contenaient cette modification m6A.
Pour l'étape suivante, l'équipe de NYU Langone s'est associée à la société britannique STORM Therapeutics, qui avait mené un programme de chimie médicinale pour développer un composé qui inhibe au mieux l'action de METTL3. La présente étude a comparé les effets de l'inhibiteur de METTL3 STM2457 et d'un composé de contrôle inactif, STM2120, sur des cultures de cellules pulmonaires humaines infectées par le coronavirus saisonnier ou SARS-CoV-2. Les chercheurs ont ensuite utilisé une technologie d'imagerie pour suivre l'infection virale dans des milliers de cellules traitées avec différentes doses de STM2457.
Par rapport à la même concentration du composé de contrôle inactif, la dose la plus élevée de STM2457 a réduit de plus de 80 % le nombre de cellules infectées par le HCoV-OC43 en culture, tandis que la même dose de STM2457 a réduit la reproduction du SRAS-CoV-2 de plus de 90 pour cent. D'autres expériences ont révélé que le STM2457 réduisait les niveaux d'ARN viral et de protéines, mais pas en affectant les mêmes ARNm de réponse immunitaire humaine qui s'étaient révélés auparavant importants pour le HCMV.
"L'inhibition des coronavirus par cette molécule est vraiment encourageante, mais comprendre exactement pourquoi les coronavirus ont besoin d'une modification de l'ARN m6A est important et pourrait permettre la conception de composés qui fonctionnent encore mieux", déclare la première auteure de l'étude Hannah Burgess, PhD, chercheuse adjointe en le département de microbiologie.
À l'avenir, l'équipe de recherche prévoit d'étudier plus précisément comment la modification de m6A influence l'expression du virus et du gène hôte dans les cellules infectées par des coronavirus pandémiques ou saisonniers et si le STM2457 peut interférer avec la réplication du coronavirus et prévenir les maladies graves chez les animaux non humains.
«Nous nous sommes lancés dans l'espoir de connaître les différences entre la biologie des infections à coronavirus inoffensives et pandémiques», explique l'auteur co-correspondant Angus C. Wilson, PhD, professeur agrégé au Département de microbiologie. « Si quoi que ce soit, nous avons constaté que les deux partagent une dépendance vis-à-vis de la machine de méthylation m6A. Cela crée l'espoir que l'inhibition de METTL3 peut également être utile contre les futurs coronavirus pandémiques. »
Avec le Dr Mohr, le Dr Burgess et le Dr Wilson, les auteurs de l'étude à NYU Langone Health étaient Letitia Thompson, Puthankalam Srinivas Kalanghad, Rebecca Grande, Elizabeth Vink et Kenneth Stapleford du département de microbiologie ; avec Daniel Depledge et Jonathan Abebe au Département de médecine. Les autres auteurs étaient Wesley Blackaby, Alan Hendrick et Mark Albertella de STORM Therapeutics Ltd, de Cambridge, Royaume-Uni, et Tony Kouzarides du Gurdon Institute and Department of Pathology, University of Cambridge, à Cambridge.
L'étude a été soutenue par les subventions de l'Institut national des allergies et des maladies infectieuses AI152543, AI073898 et AI151358; Institut national des sciences médicales générales subvention GM056927; Les National Institutes of Health accordent les T32 AI100853 et T32 AI007180 ; et Perlmutter Cancer Center Support Grant P30CA016087.
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