L'étude moléculaire la plus complète à ce jour sur le cerveau des personnes décédées du COVID-19 a révélé des signes indubitables d'inflammation et des circuits cérébraux altérés.

Des chercheurs de la Stanford School of Medicine et de l'Université de la Sarre en Allemagne rapportent que ce qu'ils ont vu ressemble beaucoup à ce qui est observé dans le cerveau de personnes décédées de maladies neurodégénératives telles que la maladie d'Alzheimer et la maladie de Parkinson.

Des chercheurs de Stanford découvrent des signes d'inflammation dans le cerveau de personnes décédées du COVID-19

Les résultats peuvent aider à expliquer pourquoi de nombreux patients COVID-19 signalent des problèmes neurologiques. Ces plaintes augmentent avec les cas plus graves de COVID-19. Et ils peuvent persister en tant qu'aspect du « long COVID », un trouble de longue durée qui survient parfois à la suite d'une infection par le SRAS-CoV-2, le virus qui cause le COVID-19. Environ un tiers des personnes hospitalisées pour COVID-19 signalent des symptômes de pensée floue, d'oubli, de difficulté de concentration et de dépression, a déclaré Tony Wyss-Coray, PhD, professeur de neurologie et de sciences neurologiques à Stanford.

Pourtant, les chercheurs n'ont trouvé aucun signe de SRAS-CoV-2 dans les tissus cérébraux qu'ils ont obtenus de huit personnes décédées de la maladie. Des échantillons de cerveau de 14 personnes décédées d'autres causes ont été utilisés comme témoins pour l'étude.

"Le cerveau des patients décédés d'un COVID-19 sévère a montré des marqueurs moléculaires profonds de l'inflammation, même si ces patients n'avaient aucun signe clinique signalé de déficience neurologique", a déclaré Wyss-Coray, qui est le professeur D. H. Chen II.

Les scientifiques ne sont pas d'accord sur la présence du SRAS-CoV-2 dans le cerveau des patients COVID-19. "Nous avons utilisé les mêmes outils qu'ils ont utilisés - ainsi que d'autres plus définitifs - et nous avons vraiment cherché la présence du virus", a-t-il déclaré. "Et nous ne pouvions pas le trouver."

Un article décrivant l'étude sera publié le 21 juin dans Nature. Wyss-Coray partage la paternité principale avec Andreas Keller, PhD, titulaire de la chaire de bioinformatique clinique à l'Université de la Sarre. Les auteurs principaux sont Andrew Yang, PhD, chercheur postdoctoral dans le groupe de Wyss-Coray, et Fabian Kern, étudiant diplômé dans le groupe de Keller.

Barrière hémato-encéphalique

La barrière hémato-encéphalique, qui se compose en partie de cellules des vaisseaux sanguins qui sont étroitement cousues ensemble et de piliers en forme de goutte créés par les projections des cellules du cerveau qui s'écrasent contre les vaisseaux, a jusqu'à récemment été considérée comme extrêmement sélective pour permettre l'accès à cellules et molécules produites à l'extérieur du cerveau.

Mais des travaux antérieurs du groupe de Wyss-Coray et d'autres ont montré que des facteurs transmissibles par le sang à l'extérieur du cerveau peuvent signaler à travers la barrière hémato-encéphalique pour déclencher des réponses inflammatoires à l'intérieur du cerveau. Cela pourrait expliquer pourquoi, comme l'ont découvert Wyss-Coray et ses collègues, des facteurs présents dans le sang des jeunes souris peuvent rajeunir les performances cognitives des souris plus âgées, alors que le sang des souris âgées peut nuire aux capacités mentales de leurs pairs plus jeunes.

Nos résultats peuvent aider à expliquer le brouillard cérébral, la fatigue et d'autres symptômes neurologiques et psychiatriques du long COVID.

En entendant des rapports de symptômes neurologiques persistants chez certains patients COVID-19, Wyss-Coray s'est intéressé à la façon dont l'infection par le SRAS-CoV-2 pourrait causer de tels problèmes, qui ressemblent à ceux qui surviennent en raison du vieillissement ainsi que de diverses maladies neurodégénératives. Ayant également vu des rapports contradictoires sur la présence du virus dans les tissus cérébraux dans d'autres études, il a voulu savoir si le virus pénètre effectivement dans le cerveau.

Le tissu cérébral des patients COVID-19 est difficile à trouver, a déclaré Wyss-Coray. Les neuropathologistes hésitent à prendre les mesures nécessaires pour l'exciser en raison de l'exposition potentielle au SRAS-CoV-2 et parce que les réglementations interdisent souvent de telles procédures pour empêcher la transmission virale. Mais Keller, qui a travaillé dans le laboratoire Wyss-Coray en tant que professeur invité à Stanford, a pu accéder à des échantillons de tissus cérébraux COVID-19 provenant d'autopsies menées à l'hôpital associé à l'Université de la Sarre.

En utilisant une approche appelée séquençage d'ARN monocellulaire, les scientifiques ont enregistré les niveaux d'activation de milliers de gènes dans chacune des 65 309 cellules individuelles prélevées sur des échantillons de tissu cérébral des patients COVID-19 et des témoins.

Dans les neurones du cortex cérébral, signes de détresse

Les niveaux d'activation de centaines de gènes dans tous les principaux types de cellules du cerveau différaient dans le cerveau des patients COVID-19 par rapport au cerveau du groupe témoin. Beaucoup de ces gènes sont associés à des processus inflammatoires.

Il y avait aussi des signes de détresse dans les neurones du cortex cérébral, la région du cerveau qui joue un rôle clé dans la prise de décision, la mémoire et le raisonnement mathématique. Ces neurones, qui sont pour la plupart de deux types - excitateurs et inhibiteurs - forment des circuits logiques complexes qui exécutent ces fonctions cérébrales supérieures.

Les couches les plus externes du cortex cérébral des patients décédés de COVID-19 ont montré des changements moléculaires suggérant une signalisation supprimée par les neurones excitateurs, ainsi qu'une signalisation accrue par les neurones inhibiteurs, qui agissent comme des freins sur les neurones excitateurs. Ce type de déséquilibre de signalisation a été associé à des déficits cognitifs et à des maladies neurodégénératives telles que la maladie d'Alzheimer.

Une autre découverte a été que les cellules immunitaires périphériques appelées cellules T, des cellules immunitaires à la recherche d'agents pathogènes, étaient significativement plus abondantes dans les tissus cérébraux des patients décédés du COVID-19. Dans les cerveaux sains, ces cellules immunitaires sont rares.

"L'infection virale semble déclencher des réponses inflammatoires dans tout le corps qui peuvent provoquer une signalisation inflammatoire à travers la barrière hémato-encéphalique, qui à son tour pourrait déclencher une neuroinflammation dans le cerveau", a déclaré Wyss-Coray.

« Il est probable que de nombreux patients COVID-19, en particulier ceux qui signalent ou présentent des problèmes neurologiques ou ceux qui sont hospitalisés, aient ces marqueurs neuro-inflammatoires que nous avons vus chez les personnes que nous avons examinées et qui sont décédées de la maladie », a-t-il ajouté. Il peut être possible de le découvrir en analysant le liquide céphalo-rachidien de ces patients, dont le contenu reflète dans une certaine mesure celui du cerveau vivant.

"Nos résultats peuvent aider à expliquer le brouillard cérébral, la fatigue et d'autres symptômes neurologiques et psychiatriques du long COVID", a-t-il déclaré.

Wyss-Coray est codirecteur du Paul F. Glenn Center for Biology of Aging Research à Stanford, membre de Stanford Bio-X, du Stanford's Maternal and Child Health Research Institute et du Wu Tsai Neurosciences Institute de Stanford, et membre du corps professoral de ChEM-H.

Les autres co-auteurs de l'étude à Stanford sont les chercheurs postdoctoraux Patricia Losada, PhD, Nicholas Schaum, PhD, Ryan Vest, PhD, Nannan Lu, PhD, et Oliver Hahn, PhD ; scientifique de recherche fondamentale sur la vie Daniela Berdnik, PhD; les professionnels de la recherche en sciences de la vie Maayan Agam et Kruti Calcuttawala ; l'ancien associé de recherche en sciences de la vie Davis Lee; l'ancienne étudiante-chercheuse invitée Christina Maat; Divya Channappa, spécialiste de la recherche en sciences de la vie; David Gate, PhD, professeur de neurologie et de sciences neurologiques ; M. Windy McNerney, PhD, professeur adjoint de clinique en psychiatrie et sciences du comportement ; et Imma Cobos, MD, PhD, professeur adjoint de pathologie.

En plus de Keller et Kern, d'autres chercheurs de l'Université de la Sarre ont également contribué à l'étude.

Le travail a été financé par la Fondation Nomis, les National Institutes of Health (subventions T32-AG0047126, 1RF1AG059694 et P30AG066515), Nan Fung Life Sciences, le Wu Tsai Neurosciences Institute et le Stanford Alzheimer’s Disease Research Center.