Le 16 mars 2020, cinq jours après que l'Organisation mondiale de la santé a déclaré que Covid-19 était une pandémie mondiale, Andrea Ganna, généticienne à l'Institute for Molecular Medicine Finland, s'est adressée à Twitter pour faire une annonce : "Nous lançons le" COVID- 19 initiative de génétique de l'hôte », a-t-il écrit. Il a demandé à d'autres scientifiques de se joindre à lui et au directeur de l'institut Mark Daly pour sonder les réserves mondiales d'ADN humain pour aider à répondre à une question compliquée mais urgente : pourquoi certaines personnes malchanceuses infectées par le coronavirus finissent-elles par haleter dans une unité de soins intensifs, alors que beaucoup d'autres attrapent et propagent la maladie sans même tousser ?
Ganna n'était pas tout à fait préparée au nombre de personnes qui accepteraient l'offre. Au cours des 15 derniers mois, plus de 3 300 chercheurs de 25 pays ont versé les données de millions de personnes, dont plus de 125 000 patients Covid-19, dans l'initiative, ce qui en fait l'une des plus grandes missions de recherche de gènes de l'histoire.
L'effort international a révélé que le patrimoine génétique d'un individu peut en effet influencer son risque d'infection et la gravité de la maladie.
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Jeudi, Ganna et une longue liste de co-auteurs ont rapporté dans Nature que plus d'une douzaine de parties du génome humain étaient liées soit à une susceptibilité accrue à l'infection par le SRAS-CoV-2, soit à un Covid-19 sévère. La recherche ne changera pas les décisions de traitement actuelles pour les patients, mais ces indices génétiques peuvent indiquer des médicaments existants qui pourraient être réutilisés pour aider les plus démunis d'entre eux. En dehors des États-Unis fortement vaccinés, Covid-19 fait toujours rage, poussé par l'arrivée de la nouvelle variante dangereuse de Delta, et les traitements efficaces sont toujours limités à des cocktails d'anticorps monoclonaux coûteux, le stéroïde dexaméthasone et deux médicaments anti-inflammatoires contre l'arthrite.
"Nous avons des signaux génétiques assez clairs et convaincants qui indiquent certains processus biologiques attendus, mais aussi de nouveaux processus biologiques", a déclaré Ganna aux journalistes lors d'un point de presse mercredi. « Certains d’entre eux sont spécifiques au Covid-19 et ne sont pas nécessairement partagés avec d’autres maladies infectieuses. »
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Pour la plupart des maladies infectieuses, les variantes génétiques courantes - quelques modifications de lettres d'ADN non mortelles ici et là dans tout le génome - ont tendance à ne modifier que légèrement le cours de l'infection. L'âge, l'exposition professionnelle et l'accès à des soins de santé de qualité sont bien plus importants. Cela rend difficile la détection de toute influence génétique. Mais le SRAS-CoV-2 est apparu à un moment où les scientifiques du monde entier avaient déjà commencé à stocker les données ADN de millions de participants à la recherche. Lorsque certaines de ces personnes ont été infectées par le coronavirus, il s'agissait simplement d'utiliser des techniques statistiques pour rechercher des tendances.
L'une de ces méthodes, une étude d'association à l'échelle du génome, ou GWAS, consiste à trier les personnes en différents groupes – ont-ils attrapé Covid-19 ? Sont-ils assez malades pour aller à l'hôpital ? Sont-ils morts ? – puis en scannant leur ADN pour voir si certaines variations d'une seule lettre d'ADN apparaissent plus souvent parmi les personnes de chaque groupe.
En utilisant cette technique standard, les efforts précédents d'extraction d'ADN ont mis au jour une poignée de gènes qui semblaient jouer un rôle dans l'évolution d'une infection à coronavirus, y compris les gènes qui codent pour le groupe sanguin d'une personne, un gène impliqué dans la lutte contre la grippe, et un tronçon du chromosome 3 contenant des gènes impliqués dans l'augmentation des défenses immunitaires de l'hôte. L'étude Nature confirme ces découvertes précédentes et en ajoute six nouvelles.
Ceux-ci incluent des changements dans les régions proches de quatre gènes, dont le plus intéressant est celui appelé FOXP4. Les mêmes changements qui sont apparus chez les patients Covid-19 atteints de formes plus graves de la maladie ont également été liés au cancer du poumon. Dans les deux cas, les changements ont conduit à une expression accrue de FOXP4.
"Cela nous donne une hypothèse plausible selon laquelle la réaffectation de médicaments, si un inhibiteur de FOXP4 était disponible, par exemple, pourrait vraisemblablement être avancée", a déclaré Daly lors du briefing. On pense que FOXP4 est impliqué dans le développement des cellules T, et son rôle dans une variété de cancers commence tout juste à être étudié. Notamment, cette variante survient plus fréquemment chez les personnes d'ascendance est-asiatique, et elle n'a été découverte que lorsque des cohortes de cette partie du monde ont été incluses dans l'analyse.
D'autres experts ont applaudi l'effort pour son échelle de collaboration et sa vitesse à générer des prospects potentiels. Mais ils ont averti qu'il restait encore beaucoup à faire avant que les efforts de réorientation des médicaments inspirés par les résultats du GWAS ne puissent passer aux essais cliniques.
"C'est excitant d'avoir cette liste, mais ce n'est qu'un point de départ", a déclaré Nevan Krogan, directeur du Quantitative Biosciences Institute de l'Université de Californie à San Francisco, qui n'était pas impliqué dans la nouvelle étude. « Des expériences doivent encore être faites pour comprendre la biologie derrière chaque variante. »
Le groupe de Krogan à l'UCSF a lancé sa propre collaboration internationale au début de la pandémie visant à accélérer la recherche de candidats médicaments potentiels, mais en utilisant une approche différente pour cartographier toutes les interactions protéiques entre le SRAS-CoV-2 et ses hôtes humains. Basés en partie sur les travaux qu'ils ont publiés dans Nature au printemps dernier, 26 essais cliniques sont actuellement en cours. L'un d'entre eux, un médicament anticancéreux appelé plitidepsine, est actuellement en étude de phase 3 chez des patients atteints de Covid-19 modéré.
Par comparaison, Daly a déclaré qu'il n'était au courant d'aucun essai de médicament Covid-19 en cours ciblant les gènes découverts par leurs analyses. "Mais, ces résultats génétiques sont encore relativement nouveaux", a-t-il déclaré.
La COVID-19 Host Genetics Initiative a publié des mises à jour périodiques à mesure que de nouvelles données sont disponibles. Les résultats rapportés dans Nature représentent les informations disponibles en janvier, constituant les données de 50 000 patients Covid-19 et de 2 millions de témoins non infectés. Le groupe a depuis ajouté une nouvelle mise à jour à son site Web avec les données de 125 000 patients. La dernière analyse ajoute 10 variantes génétiques supplémentaires, dont une en amont du gène de l'ACE2, que le récepteur SARS-CoV-2 utilise pour infecter les cellules humaines.
Cette variante a également été signalée par un groupe du Regeneron Genetics Center dans une prépublication le mois dernier. Contrairement à de nombreux changements génétiques découverts précédemment, celui-ci était protecteur – correspondant à une réduction de 40% du risque de Covid-19 sévère. Et il était situé sur un chromosome sexuel, en l'occurrence le chromosome X, que de nombreuses analyses GWAS omettent.
Intrigués, les chercheurs de Regeneron se sont tournés vers un ensemble de données d'expression d'ARN et ont découvert que la variante génétique abaissait les niveaux d'ACE2. L'effet était également beaucoup plus fort chez les hommes que chez les femmes. "Nous avons ce fil montrant qu'une diminution de l'expression de l'ACE2 protège contre les infections au SRAS-CoV-2", a déclaré l'auteur principal Julie Horowitz. "C'est vraiment utile lorsque l'on pense à l'ACE2 comme cible thérapeutique, car nous savons maintenant que le bloquer par des anticorps ou d'autres mécanismes pourrait prévenir une infection ou une maladie grave."
L'un de ses collègues a combiné les effets de cette variante et de tous les autres chercheurs dans une évaluation de la façon dont la constitution génétique d'un individu pourrait influencer l'évolution de Covid-19, connue sous le nom de score de risque polygénique. Pour les personnes d'ascendance européenne, il prédit que l'ADN d'une personne pourrait, tout au plus, vous rendre 1,4 fois plus susceptible d'être hospitalisé à cause du coronavirus. Ce n'est pas vraiment un saut, mais c'est similaire à ce que des entreprises comme 23andMe ont trouvé avec son score de risque polygénique pour le diabète de type 2. (Les résultats étaient similaires mais moins fiables pour les personnes d'ascendance non européenne, qui ne représentaient qu'environ 20 % de l'ensemble de données GWAS.)
Alors qu'au moins une entreprise commercialise un test de risque polygénique pour Covid aux États-Unis sur la base de signaux génétiques trouvés par la COVID-19 Host Genetics Initiative, les scientifiques à la tête de cet effort ont déclaré que les données sont encore trop obscures pour qu'elles soient utiles aux médecins guidant les décisions pour les malades. « Il est clair que la génétique a un rôle à jouer dans [predicting] La gravité du COVID, mais je ne pense pas que ce soit écrasant », a déclaré Ganna. "C'est l'un des nombreux facteurs de risque."
L'un de ceux que Ganna et ses collègues n'ont pas encore examiné est la façon dont différentes souches de SRAS-CoV-2 interagissent avec le patrimoine génétique d'une personne pour avoir un impact sur la gravité de la maladie. Les ensembles de données auxquels ils avaient accès n'incluaient pas de données de séquence virale, ils se sont donc limités jusqu'à présent à examiner uniquement le côté hôte de l'équation. Mais c'est un domaine d'enquête qu'ils espèrent que leur réseau sera bientôt en mesure d'aborder.
C'est exactement là où la science devrait aller ensuite, a déclaré Krogan, et pas seulement pour Covid-19. "Nous devrions examiner à la fois le virus et l'hôte car une infection est une interaction entre son matériel génétique et le nôtre", a-t-il déclaré. «Là où tout cela se dirige, il y a quelque chose qui ressemble à une médecine de précision pour les maladies infectieuses, où le séquençage nous indique à la fois la constitution génétique du patient et le virus qui les infecte, et qui vous indique quel traitement obtenir. Nous n'en sommes pas là maintenant. Mais à l'avenir, vous pourriez imaginer que nous ayons les informations pour le faire.
