introduction

Le syndrome inflammatoire multisystémique chez l'enfant (MIS-C) est une complication post-infectieuse grave qui peut survenir 3 à 6 semaines après une infection par le SRAS-CoV-2 généralement bénigne ou asymptomatique. Initialement décrit comme une maladie de type Kawasaki ou un syndrome multisystémique inflammatoire pédiatrique temporairement associé au SRAS-CoV-2 (PIMS-TS) au Royaume-Uni, il est devenu connu sous le nom de MIS-C aux États-Unis. La maladie a été reconnue en avril 2020, avec des descriptions initiales mettant en évidence des caractéristiques qui se chevauchent avec la maladie de Kawasaki, telles que la conjonctivite, les éruptions cutanées, la mucite, l'enflure des mains et des pieds et une atteinte cardiaque.1

  • Diorio C
  • Henrickson SE
  • Vella LA
  • et al

Le syndrome inflammatoire multisystémique chez les enfants et le COVID-19 sont des présentations distinctes du SRAS-CoV-2.
,  2

Biomarqueurs inflammatoires dans le syndrome inflammatoire multisystémique associé au COVID-19 chez les enfants, la maladie de Kawasaki et le syndrome d'activation des macrophages : une étude de cohorte

  • Verdoni L
  • Mazza A
  • Gervasoni A
  • et al

Une épidémie de maladie grave de type Kawasaki à l'épicentre italien de l'épidémie de SRAS-CoV-2 : une étude de cohorte observationnelle.
,  3

  • Lee PY
  • Day-Lewis M
  • Henderson LA
  • et al

Caractéristiques cliniques et immunologiques distinctes du syndrome inflammatoire multisystémique induit par le SRAS-CoV-2 chez les enfants.
,  4

  • Godfred-Cato S
  • Bryant B
  • Leung J
  • et al

Syndrome inflammatoire multisystémique associé au COVID-19 chez les enfants - États-Unis, mars-juillet 2020.
,  5

  • Poulet M
  • Borocco C
  • Ouldali Nord
  • et al

Syndrome inflammatoire multisystémique pédiatrique temporellement associé au SRAS-CoV-2 mimant la maladie de Kawasaki (Kawa-COVID-19) : une cohorte multicentrique.
,  6

  • Feldstein LR
  • Rose EB
  • Horwitz SM
  • et al

Syndrome inflammatoire multisystémique chez les enfants et les adolescents américains.
, 7

  • Riphagène S
  • Gomez X
  • Gonzalez-Martinez C
  • Wilkinson N
  • Théocharis P

Choc hyperinflammatoire chez les enfants pendant la pandémie de COVID-19.
Cependant, le MIS-C englobe également des caractéristiques rares dans la maladie de Kawasaki, telles qu'une hyperferritinémie marquée, une cytopénie, une coagulopathie et un dysfonctionnement organique plus important. Ces caractéristiques rappellent les syndromes de tempête de cytokines tels que le syndrome d'activation des macrophages (SAM) ou la lymphohistiocytose hémophagocytaire secondaire (HLH). À ce titre, la prise en charge de la MIS-C a été largement adaptée de celle de la maladie de Kawasaki avec l'ajout de stéroïdes systémiques.2

  • Verdoni L
  • Mazza A
  • Gervasoni A
  • et al

Une épidémie de maladie grave de type Kawasaki à l'épicentre italien de l'épidémie de SRAS-CoV-2 : une étude de cohorte observationnelle.
,  3

  • Lee PY
  • Day-Lewis M
  • Henderson LA
  • et al

Caractéristiques cliniques et immunologiques distinctes du syndrome inflammatoire multisystémique induit par le SRAS-CoV-2 chez les enfants.
,  8

  • Henderson LA
  • Canna SW
  • Friedman KG
  • et al

Conseils cliniques de l'American College of Rheumatology pour les patients pédiatriques atteints du syndrome inflammatoire multisystémique chez les enfants (MIS-C) associé au SRAS-CoV-2 et à l'hyperinflammation dans COVID-19. Version 2.
,  9

  • Consiglio CR
  • Cotugno Nord
  • Sardaigne F
  • et al

L'immunologie du syndrome inflammatoire multisystémique chez les enfants atteints de COVID-19.

Recherche en contextePreuve avant cette étude
Le syndrome inflammatoire multisystémique chez l'enfant (MIS-C) a des caractéristiques qui se chevauchent avec la maladie de Kawasaki et le syndrome d'activation des macrophages (SMA), mais sa physiopathologie reste incertaine. Nous avons recherché dans PubMed entre le 27 avril 2020 et le 10 septembre 2020 des études publiées en anglais sur MIS-C, y compris une combinaison de « MAS », « maladie de Kawasaki », « tempête de cytokines », « CXCL9 », « interféron gamma », et « IL-18 ». De nombreuses études observationnelles ont comparé les résultats cliniques et généraux de laboratoire entre le MIS-C et la maladie de Kawasaki pré-COVID-19 et moins entre le MAS. Cependant, une comparaison complète des biomarqueurs entre le MIS-C, le MAS et la maladie de Kawasaki n'a pas été trouvée.

Valeur ajoutée de cette étude

Notre étude confirme que MIS-C et la maladie de Kawasaki sont caractérisées par des concentrations similaires de protéine S100 et d'interleukine-18, mais ces deux entités se distinguent par les concentrations du ligand 9 de la chimiokine induite par l'IFN (motif C-X-C) 9 (CXCL9). Ce résultat est analogue à la façon dont l'AJI systémique avec MAS est différenciée de l'AJI systémique sans MAS. Nous fournissons des preuves que la physiologie du MAS pourrait être impliquée dans la pathogenèse d'un sous-ensemble grave de MIS-C, et que cette gravité de la présentation clinique peut être différenciée par les concentrations de CXCL9. CXCL9 est un biomarqueur utile pour distinguer la MIS-C de la maladie de Kawasaki et peut également être utilisé pour diagnostiquer la gravité de la MIS-C avec une sensibilité et une spécificité élevées.

Implications de toutes les preuves disponibles

Nous suggérons des biomarqueurs cliniques pour distinguer les maladies hyperinflammatoires les unes des autres et pour déterminer la gravité clinique de la MIS-C. De tels biomarqueurs seront essentiels à mesure que la pandémie de COVID-19 se poursuit et que la séroconversion est susceptible d'augmenter, et les antécédents d'exposition et de sérologie deviendront moins fiables pour diagnostiquer le MIS-C. De plus, nos résultats suggèrent que CXCL9 pourrait être utilisé pour surveiller cliniquement le MIS-C. Les essais cliniques MIS-C sont nécessaires pour aider à orienter les schémas et la durée des immunomodulateurs, en particulier avec les médicaments qui ont des effets indésirables cliniquement significatifs et le potentiel de pénurie compte tenu de la forte demande pendant la pandémie de COVID-19.
La maladie de Kawasaki est une vascularite spontanément résolutive de cause inconnue mais pouvant être déclenchée par des infections virales.10

  • Ouldali Nord
  • Poulet M
  • Mariani P
  • et al

Emergence de la maladie de Kawasaki liée à l'infection par le SRAS-CoV-2 dans un épicentre de l'épidémie française de COVID-19 : une analyse de séries chronologiques.
Des études visant à déterminer si la maladie de Kawasaki et la MIS-C pourraient être la même maladie en comparant les compositions des cellules immunitaires, les cytokines et les autoanticorps, ont trouvé plusieurs différences dans les profils de protéines plasmatiques, les sous-ensembles de lymphocytes T et les autoanticorps.9

  • Consiglio CR
  • Cotugno Nord
  • Sardaigne F
  • et al

L'immunologie du syndrome inflammatoire multisystémique chez les enfants atteints de COVID-19.
,  11

  • Carter MJ
  • Poisson M
  • Jennings A
  • et al

Immunophénotypes périphériques chez les enfants atteints d'un syndrome inflammatoire multisystémique associé à une infection par le SRAS-CoV-2.
Étant donné que le MIS-C présente des caractéristiques ressemblant au MAS, il est possible que le MIS-C puisse représenter un processus post-infectieux semblable à la maladie de Kawasaki compliqué par une tempête de cytokines similaire au MAS. Bien que la pathogenèse du MAS ne soit pas entièrement comprise, des modèles animaux et des études humaines ont montré que l'IFNγ joue un rôle central dans la HLH familiale (également caractérisée par une tempête de cytokines) et le MAS.12

  • Bracaglia C
  • de Graaf K
  • Pires Marafon D
  • et al

Des taux circulants élevés d'interféron-induced et de chimiokines induites par l'interféron-γ caractérisent les patients atteints d'un syndrome d'activation des macrophages compliquant l'arthrite juvénile idiopathique systémique.
,  13

  • Locatelli F
  • Jordanie MB
  • Allen C
  • et al

Emapalumab chez les enfants atteints de lymphohistiocytose hémophagocytaire primaire.
Les enfants atteints d'arthrite juvénile idiopathique (AJI) systémique compliquée de MAS (JIA-MAS systémique) présentent une cytopénie, une hyperferritinémie, des marqueurs inflammatoires systémiques élevés et un dysfonctionnement organique plus important que celui généralement observé chez les patients atteints d'AJI systémique active sans MAS.12

  • Bracaglia C
  • de Graaf K
  • Pires Marafon D
  • et al

Des taux circulants élevés d'interféron-induced et de chimiokines induites par l'interféron-γ caractérisent les patients atteints d'un syndrome d'activation des macrophages compliquant l'arthrite juvénile idiopathique systémique.
Plus précisément, les patients atteints de MAS ont des concentrations sériques significativement plus élevées d'IFNγ, du ligand 9 de la chimiokine induite par l'IFNγ (motif C-X-C) (CXCL9) et d'interleukine (IL)-18 que ceux atteints d'AJI systémique active sans MAS.12

  • Bracaglia C
  • de Graaf K
  • Pires Marafon D
  • et al

Des taux circulants élevés d'interféron-induced et de chimiokines induites par l'interféron-γ caractérisent les patients atteints d'un syndrome d'activation des macrophages compliquant l'arthrite juvénile idiopathique systémique.
,  14

  • Lee PY
  • Schulert GS
  • Canna SW
  • et al

L'adénosine désaminase 2 en tant que biomarqueur du syndrome d'activation des macrophages dans l'arthrite juvénile idiopathique systémique.
Une étude portant sur un petit nombre de patients a rapporté que bien que la CXCL9 et l'IL-18 aient été quelque peu élevées chez les patients atteints de MIS-C, les concentrations étaient significativement plus faibles que chez les patients atteints de MAS ou de HLH secondaire.3

  • Lee PY
  • Day-Lewis M
  • Henderson LA
  • et al

Caractéristiques cliniques et immunologiques distinctes du syndrome inflammatoire multisystémique induit par le SRAS-CoV-2 chez les enfants.
S100A8/A9 et S100A12 sont des protéines alarmines produites par les cellules myéloïdes qui amplifient les réponses immunitaires innées ; une production excessive de ces protéines peut entraîner l'apoptose et des dommages aux organes.15

  • Gonzalez LL
  • Garrie K
  • Turner MD

Rôle des protéines S100 dans la santé et la maladie.
S100A8/A9 et S100A12 sont des biomarqueurs sensibles de diagnostic et d'activité de la maladie dans diverses maladies auto-immunes et auto-inflammatoires, notamment l'AJI systémique et la maladie de Kawasaki.16

  • RA marron
  • Henderlight M
  • Faire T
  • et al

Les neutrophiles d'enfants atteints d'arthrite juvénile idiopathique systémique présentent une activation pro-inflammatoire persistante malgré une maladie cliniquement inactive de longue date.
,  17

  • Wittkowski H
  • Frosch M
  • Wulffraat N
  • et al

S100A12 est un nouveau marqueur moléculaire qui différencie l'arthrite juvénile idiopathique systémique des autres causes de fièvre d'origine inconnue.
,  18

  • Aljaberi N
  • Tronconi E
  • Schulert G
  • et al

L'utilisation des tests de protéines S100 dans l'arthrite juvénile idiopathique et les maladies auto-inflammatoires en milieu clinique pédiatrique : une analyse rétrospective.
, 19

  • Armaroli G
  • Verweyen E
  • Bretzer C
  • et al

Interleukine-1β dérivée des monocytes en tant que moteur de l'activation inflammatoire stérile induite par S100A12 des cellules endothéliales des artères coronaires humaines: implications pour la pathogenèse de la maladie de Kawasaki.
Cependant, le degré d'élévation de la protéine S100 et le rôle diagnostique potentiel de ces protéines dans la distinction de l'AJI systémique et de la maladie de Kawasaki ne sont pas clairs, et elles n'ont pas été examinées en tant que biomarqueurs dans le MIS-C. Avant la pandémie de COVID-19, nous avons commencé une étude prospective pour établir l'utilité des biomarqueurs inflammatoires, notamment S100A8/A9, S100A12 et IL-18, pour distinguer la maladie de Kawasaki des mimes de maladies rhumatismales, y compris l'AJI systémique. Avec l'émergence de COVID-19, notre étude a été adaptée pour inclure les patients atteints de MIS-C et de MAS, et pour comparer les modèles de biomarqueurs entre MIS-C, la maladie de Kawasaki, l'AJI systémique sans MAS et l'AJI-MAS systémique. Ici, nous avons cherché à établir si les patients atteints de MIS-C présentent un profil de biomarqueur distinct avec des différences clés par rapport à ces états hyperinflammatoires cliniquement similaires.

Méthodes

Conception de l'étude et participants

Nous avons réalisé une étude de cohorte qui a recruté de manière prospective des enfants suspectés de maladie de Kawasaki et de MIS-C et une cohorte rétrospective de patients atteints d'AJI systémique d'apparition récente et d'AJI-SAM systémique. Tous les patients ont été inscrits au Cincinnati Children's Hospital Medical Center (Cincinnati, OH, États-Unis), et tous les patients atteints de la maladie de Kawasaki sauf un ont été inscrits avant la pandémie de COVID-19.
Le MIS-C a été diagnostiqué par les médecins traitants, et tous les patients satisfaisaient aux critères de classification des Centers of Disease Control and Prevention ou de l'OMS.8

  • Henderson LA
  • Canna SW
  • Friedman KG
  • et al

Conseils cliniques de l'American College of Rheumatology pour les patients pédiatriques atteints du syndrome inflammatoire multisystémique chez les enfants (MIS-C) associé au SRAS-CoV-2 et à l'hyperinflammation dans COVID-19. Version 2.
,  20Centers for Disease Control and PreventionInformations pour les prestataires de soins de santé sur le syndrome inflammatoire multisystémique chez les enfants (MIS-C).
La maladie de Kawasaki complète et incomplète a été diagnostiquée sur la base des critères de l'American Heart Association.21

  • McCrindle BW
  • Rowley AH
  • Newburger JW
  • et al

Diagnostic, traitement et gestion à long terme de la maladie de Kawasaki : une déclaration scientifique pour les professionnels de la santé de l'American Heart Association.
Tous les patients atteints de MIS-C et de la maladie de Kawasaki identifiés par un service de consultation de rhumatologie hospitalisé ont été approchés concernant l'inscription à l'étude. L'AJI systémique a été diagnostiquée sur la base de la définition provisoire de la Childhood Arthritis and Rheumatology Research Alliance, qui est une version modifiée des critères de diagnostic de la Ligue internationale des associations de rhumatologie.22

  • DeWitt EM
  • Kimura Y
  • Beukelman T
  • et al

Plans de traitement consensuels pour l'arthrite juvénile idiopathique systémique d'apparition récente.
,  23

  • Petit RE
  • Southwood TR
  • Manières P
  • et al

Classification de la Ligue internationale des associations de rhumatologie de l'arthrite juvénile idiopathique : deuxième révision, Edmonton, 2001.
Le groupe d'AJI systémique d'apparition récente comprenait des patients qui n'avaient pas commencé à prendre des produits biologiques au moment de l'inscription à l'étude et qui n'avaient pas de MAS23.

  • Petit RE
  • Southwood TR
  • Manières P
  • et al

Classification de la Ligue internationale des associations de rhumatologie de l'arthrite juvénile idiopathique : deuxième révision, Edmonton, 2001.
Tous les patients du groupe AJI-MAS systémique avaient des antécédents d'AJI systémique et étaient indépendants des patients atteints d'AJI systémique d'apparition récente sans MAS. La MAS a été définie sur la base de la classification MAS de 2016.23

  • Petit RE
  • Southwood TR
  • Manières P
  • et al

Classification de la Ligue internationale des associations de rhumatologie de l'arthrite juvénile idiopathique : deuxième révision, Edmonton, 2001.
,  24

  • Ravelli A
  • Minoia F
  • Davì S
  • et al

2016 Critères de classification pour le syndrome d'activation des macrophages compliquant l'arthrite juvénile idiopathique systémique: une initiative collaborative de la Ligue européenne contre le rhumatisme/Collège américain de rhumatologie/Paediatric Rheumatology International Trials Organization.
Le consentement éclairé écrit a été obtenu des patients ou de leurs tuteurs légaux. L'étude a été approuvée par l'Institutional Review Board (Cincinnati Children's Hospital Medical Center IRB2018-2408).

Procédures

Les données cliniques ont été extraites des dossiers électroniques. Des échantillons de sang (collectés dans des tubes de préparation cellulaire pour le sérum, des tubes de séparation de sérum et des tubes d'héparine de lithium pour le plasma) ont été centrifugés à 1200 g pendant 10 min à température ambiante pour recueillir le plasma ou le sérum, et conservés à -80°C jusqu'à une analyse plus approfondie. Les protéines S100, IL-18, CXCL9 et IL-6 sont des tests cliniques validés effectués par le laboratoire d'immunologie diagnostique du Cincinnati Children's Hospital Medical Center (participe au College of American Pathologists, Laboratory Accreditation Program et a la certification Clinical Laboratory Improvement Amendments) dans le cadre des tests de laboratoire cliniques de routine ou sur une base de recherche en utilisant des échantillons de sang archivés si disponibles. S100A8/A9, IL-18, CXCL9 et IL-6 ont été mesurés à l'aide de kits ELISA de R&D Systems (Minneapolis, MN, États-Unis), et S100A12 a été mesuré à l'aide de kits ELISA de Medical and Biological Laboratories Co (Nagoya Aichi, Japon). La plage validée de S100A8/A9 est de 716 à 3004 ng/mL, S100A12 est de 32 à 385 ng/mL, IL-18 est de 89 à 540 pg/mL, CXLC9 est de 121 pg/mL ou moins et IL-6 est de 5 pg/mL ou moins. Une concentration élevée de CXCL9 a été déterminée comme supérieure à 739 pg/mL et une faible concentration de CXCL9 comme inférieure ou égale à 739 pg/mL. La troponine-I à haute sensibilité, le peptide natriurétique cérébral (BNP), la procalcitonine, la prohormone N-terminale (NT-pro) BNP, les D-dimères et la ferritine ont été testés par les laboratoires cliniques du Cincinnati Children's Hospital Medical Center comme tests de laboratoire cliniques de routine ou sur un base de recherche en utilisant des échantillons de sang archivés si disponibles. Des concentrations inférieures à la limite de détection ont été observées pour la protéine C réactive chez trois patients du groupe JIA-MAS systémique et pour la troponine I chez tous les patients atteints d'AJI systémique dont les niveaux ont été mesurés, ainsi que chez un patient atteint de la maladie de Kawasaki. et un patient avec MIS-C. Pour l'analyse statistique, nous avons remplacé les valeurs par les concentrations les plus faibles que le test pouvait détecter, qui pour la protéine C-réactive était de 0,4 mg/dL et pour la troponine I était de 0,0025 ng/mL.

analyses statistiques

Les pourcentages et les nombres ont été utilisés pour exprimer les variables catégorielles. Le test de Shapiro-Wilk a été utilisé pour tester la normalité. Les comparaisons de variables continues entre les différents groupes de maladies ont été analysées par ANOVA à un facteur, avec correction de Šidák pour les comparaisons multiples et rapportées en moyenne (SEM) si les données étaient paramétriques. Si les données n'étaient pas paramétriques, le test de Kruskal-Wallis était utilisé avec la correction de Dunn, rapportée comme médiane (IQR). Le groupe MIS-C a été encore stratifié par les concentrations initiales de CXCL9 et les variables continues ont été analysées à l'aide d'un test t de Student non apparié si les données étaient paramétriques ou du test de Mann-Whitney si les données n'étaient pas paramétriques.
Pour évaluer les performances des concentrations de protéines S100, IL-18 et CXCL9 dans les diagnostics, une analyse de la courbe des caractéristiques de fonctionnement du récepteur (ROC) a été utilisée ; la sensibilité et la spécificité ont été décrites pour chaque valeur de biomarqueur, avec des IC de Wilson-Brown à 95 %. Les seuils optimaux ont été choisis en fonction de la spécificité la plus élevée lors de l'évaluation des performances diagnostiques des biomarqueurs pour distinguer l'AJI systémique de la maladie de Kawasaki et le MIS-C de la maladie de Kawasaki. S'il y avait plus d'un seuil avec la même spécificité ; puis le point de coupure avec la sensibilité la plus élevée a été sélectionné. Pour distinguer un patient avec MIS-C avec et sans MAS, un point de coupure optimal pour CXCL9 a été choisi en fonction de la sensibilité la plus élevée. S'il y avait plus d'un seuil avec la même sensibilité, alors le seuil avec la spécificité la plus élevée était sélectionné. Tous les tests étaient bilatéraux et des valeurs p inférieures à 0,05 ont été considérées comme indiquant une différence statistiquement significative. Les analyses statistiques et les graphiques ont été effectués à l'aide de Prism, version 9.0.

Rôle de la source de financement

Les bailleurs de fonds de l'étude n'ont joué aucun rôle dans la conception de l'étude, la collecte de données, l'analyse des données, l'interprétation des données ou la rédaction.

Résultats

Entre le 30 avril 2019 et le 14 décembre 2020, nous avons recruté 11 patients atteints d'AJI systémique (6 filles, 5 garçons), neuf atteints d'AJI systémique (4 filles, 5 garçons), neuf atteints de la maladie de Kawasaki (7 filles, 2 garçons) et 19 avec MIS-C (8 filles, 11 garçons). Sur les 19 patients atteints de MIS-C, 16 (84 %) avaient des antécédents documentés d'exposition au COVID-19 ou des preuves d'infection actuelle ou antérieure au SRAS-CoV-2 (tableau 1). Les autres patients atteints de MIS-C ont été diagnostiqués avant une large disponibilité de la PCR ambulatoire et des tests d'antigène, mais avaient un potentiel d'exposition communautaire. Comme dans les rapports précédents, la MIS-C ressemblait le plus à la maladie de Kawasaki d'un point de vue clinique (p. ex., injection conjonctivale, mucite et gonflement des mains et des pieds), à l'exception des douleurs abdominales fréquemment rapportées dans la MIS-C (tableau 2, annexe p 1 ). De plus, six (32 %) des 19 patients atteints de MIS-C présentaient des signes d'insuffisance rénale aiguë au départ. À l'inverse, aucun patient du groupe MIS-C n'avait d'arthrite active contre deux (22 %) des neuf patients atteints de la maladie de Kawasaki, six (67 %) des neuf patients atteints d'AJI-SMA systémique et six (55 %) des 11 patients atteints AJI systémique.Tableau 1Caractéristiques des patients
Les données sont n (%) ou médianes (IQR). AJI = arthrite juvénile idiopathique. MAS = syndrome d'activation macrophage. MIS-C = syndrome inflammatoire multisystémique chez l'enfant. Certains patients avaient plus d'une condition préexistante.
Tableau 2Manifestations cliniques, détails de l'admission à l'hôpital et traitements
Les données sont n (%). AJI = arthrite juvénile idiopathique. MAS = syndrome d'activation macrophage. MIS-C = syndrome inflammatoire multisystémique chez l'enfant. CPAP = pression positive continue des voies aériennes. BiPAP = pression positive des voies aériennes à deux niveaux. IL=interleukine. CXCL9 = ligand de chimiokine (motif C-X-C) 9.
Les patients atteints de MIS-C étaient plus susceptibles de présenter un choc par rapport à la maladie de Kawasaki (13 [68%] de 19 contre quatre [44%] sur neuf), reçoivent un soutien inotrope (cinq [26%] de 19 contre un [11%] sur neuf) et nécessitent des soins en unité de soins intensifs (USI) (12 [63%] de 19 contre trois [33%] de neuf). Le taux de dysfonctionnement ventriculaire gauche était de 37 % (sept sur 19) chez les patients atteints de MIS-C contre 33 % (trois sur neuf) chez ceux atteints de la maladie de Kawasaki, mais le degré de dysfonctionnement était plus sévère chez certains patients atteints de MIS-C ( Tableau 2). Cependant, la dilatation coronaire était moins fréquente dans le MIS-C (deux [11%] de 19 contre quatre [44%] de neuf). La nécessité d'une assistance respiratoire était également courante dans le MIS-C (11 [58%] sur 19), nécessitant généralement uniquement de l'oxygène d'appoint avec un (5 %) participant sur 19 nécessitant une intubation et une ventilation. Sur les 19 patients atteints de MIS-C, 17 (89 %) ont reçu de l'immunoglobuline intraveineuse, 16 (84 %) ont reçu des corticostéroïdes, et cinq (26 %) nécessitaient l'anakinra, un antagoniste des récepteurs de l'IL-1. Deux (11 %) des 19 patients atteints de MIS-C avaient une inflammation auto-résolue sans recevoir de traitement immunomodulateur. Les neuf patients atteints de la maladie de Kawasaki ont reçu des immunoglobulines intraveineuses, cinq (56 ​​%) ont reçu des corticostéroïdes et deux (22 %) ont reçu l'infliximab anti-TNF (tableau 2). Tous les patients atteints d'AJI-SAM systémique étaient sous immunomodulateurs avant leur admission, et lors de l'admission pour SMA, le traitement a été intensifié pour inclure des corticostéroïdes pulsés, passer à ou augmenter la dose d'anakinra, ou pour inclure la cyclosporine ou l'inhibiteur de l'IFNγ emapalumab. Pour le groupe AJI systémique, le traitement fait référence au prétraitement administré avant le diagnostic. Deux (18 %) des 11 patients atteints d'AJI systémique ont été prétraités par des immunoglobulines intraveineuses ou des corticostéroïdes ou les deux, et lors du diagnostic d'AJI systémique, ils ont commencé par des corticostéroïdes oraux et des inhibiteurs de l'IL-1 ou de l'IL-6, mais ceux-ci ne sont pas mentionnés dans le tableau 2 car pour la plupart des patients, le diagnostic a été posé et le traitement prescrit en ambulatoire. Les manifestations cliniques stratifiées par sexe pour chaque maladie hyperinflammatoire et leur interprétation sont présentées dans l'annexe (pages 1 et 2), mais aucune conclusion ne peut être tirée concernant l'influence du sexe en raison de la petite taille de l'échantillon. Les patients atteints de MIS-C présentaient généralement une lymphopénie, thrombocytopénie, élévation marquée des marqueurs inflammatoires, hyperferritinémie, élévation des biomarqueurs cardiaques et atteinte rénale aiguë (figure 1, annexe pp 3-4). Les patients atteints de MIS-C présentaient un nombre de globules blancs inférieur, avec une lymphopénie et une thrombocytopénie significativement plus sévères que les patients atteints de la maladie de Kawasaki, mais moins sévères que les patients atteints d'AJIA-SMA systémique (bien que non significativement ; figure 1). La numération plaquettaire maximale pendant l'admission à l'hôpital était dans les limites normales pour les patients atteints de MIS-C, mais était élevée et dans les limites de thrombocytose chez les patients atteints de la maladie de Kawasaki (figure 1F). De plus, quatre patients atteints de MIS-C ne répondaient pas aux critères de la MAS uniquement parce que leur taux de ferritine les concentrations étaient inférieures au seuil de 684 ng/mL (moyenne de 440 ng/mL). Ces quatre patients avaient tous une thrombocytopénie et au moins deux caractéristiques biologiques supplémentaires dans les critères de la MAS. Trois d'entre eux avaient un CXCL9 mesuré, avec une concentration médiane de 1730 pg/mL. Si ces patients étaient classés comme SMA subclinique et déplacés vers le groupe MIS-C avec MAS, le seuil optimal et la sensibilité de CXCL9 restaient inchangés, mais la spécificité augmentait à 83 % (figure 4D, annexe p 6).25

  • Blessé J
  • Prada A
  • Siegel DM
  • et al

L'importance diagnostique du CD163 soluble et de la chaîne alpha du récepteur soluble de l'interleukine-2 dans le syndrome d'activation des macrophages et l'arthrite juvénile idiopathique systémique d'apparition récente non traitée.
,  26

  • Behrens EM
  • Beukelman T
  • Paessler M
  • Cron RQ

Syndrome d'activation des macrophages occulte chez les patients atteints d'arthrite juvénile idiopathique systémique.
Nous avons également examiné les 15 patients atteints de MIS-C avec des concentrations initiales de CXCL9 inférieures à (n = 5) ou supérieures (n = 10) au seuil de 739 pg/mL, appelés groupes CXCL9 faible et élevé. Les deux groupes avaient le même âge médian et un nombre similaire de jours de symptômes avant l'admission (annexe p 7). Aucun patient du groupe CXCL9 bas ne répondait aux critères stricts de la MAS 2016 contre six (60%) des dix patients du groupe haut (annexe p 7). De plus, davantage de patients du groupe CXCL9 élevé présentaient un dysfonctionnement organique (lésion rénale aiguë : six [60%] de dix contre aucun [0%] des cinq; choc : neuf [90%] de dix contre deux [40%] des cinq; dysfonction ventriculaire gauche : cinq [50%] de dix contre un [20%] des cinq; et état mental altéré : quatre [40%] de dix contre aucun [0%] des cinq; Tableau 2). Les deux patients atteints de MIS-C de notre cohorte qui présentaient des modifications coronaires appartenaient tous deux au groupe CXCL9 faible. La proportion de patients ayant bénéficié d'une assistance respiratoire, d'une admission en soins intensifs et d'un traitement était similaire parmi les deux sous-groupes MIS-C. De plus, plusieurs résultats de laboratoire distinguaient les groupes CXCL9 inférieurs et supérieurs. Bien qu'il n'y ait pas eu de différences significatives entre les concentrations de protéines S100, d'IL-6 ou d'IL-18 (annexe p 8), davantage de patients atteints de MIS-C et de concentrations élevées de CXCL9 présentaient des concentrations accrues de plusieurs marqueurs de la physiologie du MAS, notamment la ferritine, la D- dimère, aspartate aminotransférase, alanine aminotransférase et triglycérides, et diminution de la numération plaquettaire (annexe p 9). De plus, la concentration maximale de pro-BNP était significativement augmentée dans le groupe CXCL9 élevé (4229 pg/mL [IQR 954–9956] contre 202 [70–1247]; p=0,0007), de même que les concentrations de troponine I (0,08 ng/mL[IQR003–014)vs(003[annexep8)ChezcinqpatientsatteintsdeMIS-CnousavonssuivilesconcentrationsdeCXCL9aufildutempsetd'autresmarqueursinflammatoiresaucoursdeleurmaladieLesconcentrationsdeCXCL9ontsystématiquementdiminuéaprèsletraitementaufuretàmesurequelepatientserétablissait(annexep10)ParexemplechezunpatientlesconcentrationsdeCXCL9ontprogressivementdiminuéalorsquelaferritineestrestéeélevéemalgréuneaméliorationcliniqueChezcertainspatientslesconcentrationsdeCXCL9plafonnaientouaugmentaientavantlarécidiveoul'apparitiondenouveauxsymptômesChezunautrepatientleCXCL9initialarapidementdiminuéaprèsledébutdutraitementetl'améliorationcliniqueCependantlafièvreestréapparueaujour2etacontinuéaujour3alorsquelesconcentrationsdeCXCL9plafonnaientUnautrepatientaprésentéunelégèreaugmentationdesconcentrationsdeCXCL9aujour8d'hospitalisationproportionnellementaufaitquelepatientadéveloppéunenouvellefièvreAprèsl'initiationdel'anakinralepatientadéféréetCXCL9adiminuélelendemainCesrésultatssuggèrentqueCXCL9pourraitêtreunmarqueursensibledel'évolutiondelamaladiedansleMIS-C[IQR0·03–0·14)vs(0·03[appendixp8)InfivepatientswithMIS-CwefollowedCXCL9concentrationsovertimeandotherinflammatorymarkersduringtheirillnessCXCL9concentrationsconsistentlydeclinedaftertreatmentasthepatientrecovered(appendixp10)ForexampleinonepatientCXCL9concentrationsprogressivelydecreasedwhereasferritinremainedelevateddespiteclinicalimprovementInsomepatientsCXCL9concentrationsplateauedorincreasedbeforerecurrenceoronsetofnewsymptomsInanotherpatientinitialCXCL9rapidlydeclinedafterinitiationoftreatmentandclinicalimprovementHoweverfeverre-occurredonday2andcontinuedonday3asCXCL9concentrationsplateauedAfurtherpatientshowedaslightincreaseinCXCL9concentrationsonday8ofhospitalisationcommensuratewiththepatientdevelopinganewfeverAfterinitiationofanakinrathepatientdefervescedandCXCL9declinedthefollowingdayThesefindingssuggestthatCXCL9couldbeasensitivemarkerofdiseasecourseinMIS-C

Discussion

Le MIS-C se chevauche cliniquement avec d'autres troubles hyperinflammatoires, notamment la maladie de Kawasaki et le MAS. Cependant, la pathogenèse de MIS-C reste incertaine, et une combinaison de biomarqueurs inflammatoires pour distinguer MIS-C d'autres conditions est également inconnue. Ici, nous avons examiné une cohorte prospective de patients atteints de MIS-C et de la maladie de Kawasaki avec une fréquence élevée d'échecs thérapeutiques, de choc, de dysfonctionnement myocardique et de soins en soins intensifs, ainsi qu'une cohorte établie de patients atteints d'AJI systémique et d'AJI-SAM systémique. Notre objectif était de déterminer comment les concentrations de protéines S100, d'IL-18 et de CXCL9 chez les patients atteints de MIS-C se comparaient aux concentrations chez les patients atteints de ces troubles qui se chevauchent cliniquement. Nous avons constaté que les patients atteints de MIS-C présentaient une élévation modeste des protéines S100 et de l'IL-18, reflétant l'activation des effecteurs immunitaires innés. Cette découverte était conforme aux travaux antérieurs montrant des concentrations élevées d'IL-18 chez les patients atteints de MIS-C et une régulation à la hausse des gènes S100A8/A9 et S100A12 dans les neutrophiles et les monocytes chez six patients atteints de MIS-C.27

  • Ramaswamy A
  • Brodsky NN
  • Sumida TS
  • et al

La maladie inflammatoire post-infectieuse dans le MIS-C présente des signatures de cytotoxicité élevées et une autoréactivité corrélée à la gravité.
,  28

  • Gruber CN
  • Patel RS
  • Trachtman R
  • et al

Cartographie de l'inflammation systémique et des réponses anticorps dans le syndrome inflammatoire multisystémique chez l'enfant (MIS-C).
,  29

  • Esteve-Sole A
  • Anton J
  • Pino-Ramírez RM
  • et al

Similitudes et différences entre l'immunopathogenèse du syndrome multisystémique inflammatoire pédiatrique lié au COVID-19 et la maladie de Kawasaki.
Bien que MIS-C et la maladie de Kawasaki aient eu des élévations similaires de S100 et IL-18, ces entités de la maladie pouvaient être distinguées par des élévations de CXCL9 nettement plus élevées chez les patients atteints de MIS-C, comparables à celles observées chez les patients atteints de JIA-MAS.IFNγ et d'IFNγ systémiques. On pense que la chimiokine CXCL9 induite joue un rôle central dans la pathogenèse du MAS et de la HLH.11

  • Carter MJ
  • Poisson M
  • Jennings A
  • et al

Immunophénotypes périphériques chez les enfants atteints d'un syndrome inflammatoire multisystémique associé à une infection par le SRAS-CoV-2.
,  12

  • Bracaglia C
  • de Graaf K
  • Pires Marafon D
  • et al

Des taux circulants élevés d'interféron-induced et de chimiokines induites par l'interféron-γ caractérisent les patients atteints d'un syndrome d'activation des macrophages compliquant l'arthrite juvénile idiopathique systémique.
,  13

  • Locatelli F
  • Jordanie MB
  • Allen C
  • et al

Emapalumab chez les enfants atteints de lymphohistiocytose hémophagocytaire primaire.
,  Ligands 30CXCR3 : fonctions redondantes, collaboratives et antagonistes.
Des études antérieures ont suggéré que l'IFNγ, le CXCL9, le CXCL10 ou une combinaison de ceux-ci pourraient être élevés dans le MIS-C.1

  • Diorio C
  • Henrickson SE
  • Vella LA
  • et al

Le syndrome inflammatoire multisystémique chez les enfants et le COVID-19 sont des présentations distinctes du SRAS-CoV-2.
,  12

  • Bracaglia C
  • de Graaf K
  • Pires Marafon D
  • et al

Des taux circulants élevés d'interféron-induced et de chimiokines induites par l'interféron-γ caractérisent les patients atteints d'un syndrome d'activation des macrophages compliquant l'arthrite juvénile idiopathique systémique.
,  28

  • Gruber CN
  • Patel RS
  • Trachtman R
  • et al

Cartographie de l'inflammation systémique et des réponses anticorps dans le syndrome inflammatoire multisystémique chez l'enfant (MIS-C).
,  29

  • Esteve-Sole A
  • Anton J
  • Pino-Ramírez RM
  • et al

Similitudes et différences entre l'immunopathogenèse du syndrome multisystémique inflammatoire pédiatrique lié au COVID-19 et la maladie de Kawasaki.
Conformément à nos résultats, un rapport de 2021 a montré qu'un sous-ensemble de patients atteints de MIS-C présentait une régulation positive significative de l'IFNγ et du CXCL10 par rapport aux patients atteints de la maladie de Kawasaki.29

  • Esteve-Sole A
  • Anton J
  • Pino-Ramírez RM
  • et al

Similitudes et différences entre l'immunopathogenèse du syndrome multisystémique inflammatoire pédiatrique lié au COVID-19 et la maladie de Kawasaki.
Cette découverte met en évidence un rôle des réponses altérées aux interférons et de l'immunité induite par Th1, qui sont bien décrites dans la pathogenèse du SMA et du MIS-C, et que l'activation de l'IFNγ pourrait avoir un rôle clé similaire dans le dysfonctionnement clinique et biochimique du MIS-C.11

  • Carter MJ
  • Poisson M
  • Jennings A
  • et al

Immunophénotypes périphériques chez les enfants atteints d'un syndrome inflammatoire multisystémique associé à une infection par le SRAS-CoV-2.
,  12

  • Bracaglia C
  • de Graaf K
  • Pires Marafon D
  • et al

Des taux circulants élevés d'interféron-induced et de chimiokines induites par l'interféron-γ caractérisent les patients atteints d'un syndrome d'activation des macrophages compliquant l'arthrite juvénile idiopathique systémique.
Il convient de noter que bien que CXCL9 soit une forte approximation de l'IFNγ, il peut être difficile de discriminer la contribution de l'IFNγ par rapport à l'IFN de type I dans la stimulation de CXCL9, et une étude plus approfondie sera nécessaire pour répondre à cette question. En revanche, Lee et ses collègues ont trouvé des concentrations de CXCL9 plus faibles chez les patients atteints de MIS-C que ceux atteints de MAS associé à une infection ou à une AJI systémique, mais ils n'ont examiné les concentrations que chez trois patients atteints de MIS-C.3

  • Lee PY
  • Day-Lewis M
  • Henderson LA
  • et al

Caractéristiques cliniques et immunologiques distinctes du syndrome inflammatoire multisystémique induit par le SRAS-CoV-2 chez les enfants.
D'autres rapports ont montré que MIS-C et la maladie de Kawasaki ont des profils de cytokines IFNγ similaires et que les concentrations de CXCL10 étaient plus élevées chez les patients atteints de la maladie de Kawasaki que chez ceux atteints de MIS-C, mais aucune comparaison avec les patients atteints de MAS n'a été effectuée dans ces rapports. 9

  • Consiglio CR
  • Cotugno Nord
  • Sardaigne F
  • et al

L'immunologie du syndrome inflammatoire multisystémique chez les enfants atteints de COVID-19.
,  29

  • Esteve-Sole A
  • Anton J
  • Pino-Ramírez RM
  • et al

Similitudes et différences entre l'immunopathogenèse du syndrome multisystémique inflammatoire pédiatrique lié au COVID-19 et la maladie de Kawasaki.
By stratifying patients with MIS-C by high and low CXCL9 concentrations, our results revealed that the high CXCL9 group had greater multi-organ dysfunction, systemic inflammatory markers, and cytopenias. No patient in the low CXCL9 MIS-C group had acute kidney injury or altered mental status, and compared with the high CXCL9 group, they had a lower frequency of shock and myocardial dysfunction. The low CXCL9 MIS-C group more closely resembled the Kawasaki disease group including the frequency of coronary involvement. The CXCL9 cutoff of 739 pg/mL also provided a high likelihood ratio of 6·0, confirming moderate to large clinical importance. The stratification of patients with MIS-C by CXCL9 concentrations provided more support for a potential role for MAS in the pathophysiology of severe MIS-C, including the possibility that MIS-C could be considered as Kawasaki disease complicated by MAS. It is unclear whether these two subgroups of MIS-C (CXCL9 high and low) represent distinct phenotypes or are rather different ends of the same disease spectrum. This hypothesis aligns with observations from Esteve-Sole and colleagues, who define two subclasses of MIS-C: one more closely related to Kawasaki disease and the other defined by marked IFNγ overproduction.29

  • Esteve-Sole A
  • Anton J
  • Pino-Ramírez RM
  • et al

Similarities and differences between the immunopathogenesis of COVID-19-related pediatric inflammatory multisystem syndrome and Kawasaki disease.
Carter and colleagues similarly proposed that pronounced increase of IFNγ, and less so IL-1β, in Kawasaki disease represents a distinction from MIS-C pathology.11

  • Carter MJ
  • Fish M
  • Jennings A
  • et al

Peripheral immunophenotypes in children with multisystem inflammatory syndrome associated with SARS-CoV-2 infection.
Our results describing the clinical spectrum of MIS-C are also similar to a large study that did a latent class analysis based on clinical characteristics and manifestation to identify three clinical spectrums in the patients with MIS-C reported to the Centers for Disease Control and Prevention.4

  • Godfred-Cato S
  • Bryant B
  • Leung J
  • et al

COVID-19-associated multisystem inflammatory syndrome in children—United States, March–July 2020.
Class one in this study resembles our high CXCL9 patients with greater organ dysfunction, including myocardial dysfunction, while class 3 resembled our low CXCL9 cases with less severe organ dysfunction and similarities to pre-COVID-19 Kawasaki disease.IL-18 and S100 protein concentrations were markedly different in patients with systemic JIA-MAS and MIS-C, but these distinctions might be more reflective of the autoinflammatory nature of the underlying systemic JIA in our patients with MAS. For example, S100 proteins have been found to distinguish systemic JIA from monogenic fevers or infections, although these studies did not include Kawasaki disease specifically.17

  • Wittkowski H
  • Frosch M
  • Wulffraat N
  • et al

S100A12 is a novel molecular marker differentiating systemic-onset juvenile idiopathic arthritis from other causes of fever of unknown origin.
,  18

  • Aljaberi N
  • Tronconi E
  • Schulert G
  • et al

The use of S100 proteins testing in juvenile idiopathic arthritis and autoinflammatory diseases in a pediatric clinical setting: a retrospective analysis.
A small 2021 study compared IL-18 in patients with MAS due to various rheumatic disorders, and found that although patients with Kawasaki disease and MAS had higher IL-18 than patients with Kawasaki disease without MAS, concentrations were similar to those in patients with MAS and lupus or juvenile dermatomyositis, but were markedly lower than in patients with systemic JIA-MAS.31

  • Mizuta M
  • Shimizu M
  • Irabu H
  • et al

Comparison of serum cytokine profiles in macrophage activation syndrome complicating different background rheumatic diseases in children.
This finding is consistent with the hypothesis that IL-18 might be the main driver of MAS in systemic JIA but plays a smaller role in other rheumatological conditions or MIS-C. Other differences include that initial ferritin concentrations in patients with MIS-C did not exponentially increase to the levels seen in patients with MAS, and we observed that ferritin levels did not decline in parallel with the rate of clinical improvement in some patients with MIS-C.The original purpose of our study was to compare S100 proteins and IL-18 concentrations as diagnostic biomarkers to distinguish patients with Kawasaki disease and new-onset systemic JIA. It is not uncommon that patients with systemic JIA are initially diagnosed with Kawasaki disease and given intravenous immunoglobulin with minimal or temporary improvement, are then discharged and subsequently re-admitted several times before the correct diagnosis is made. Our results show that S100 proteins and IL-18 can help differentiate systemic JIA from Kawasaki disease and improve diagnostic accuracy and prompt treatment, especially for patients with systemic JIA.
One of the limitations of our study is the relatively small cohort of patients with systemic JIA-MAS, and that most patients were already on various immunomodulators at enrolment. Furthermore, our systemic JIA-MAS cohort had a low ICU admission and prevalence of multi-organ damage, such as liver and neurological dysfunction. These factors could also explain why CXCL9 concentrations in our MAS cohort were lower than those previously reported.3

  • Lee PY
  • Day-Lewis M
  • Henderson LA
  • et al

Distinct clinical and immunological features of SARS-CoV-2-induced multisystem inflammatory syndrome in children.
Only one patient with MIS-C had bone-marrow aspiration to assess for HLH or underlying malignancy. Furthermore, the cutoff values were not verified in an external cohort, which limits the accuracy of the distinction between false positive and true positive results; this should be addressed in future studies. Finally, we cannot answer directly whether MIS-C is distinct from Kawasaki disease. However, our data provide further support to the idea that MAS might contribute to the pathogenesis of MIS-C and suggest that levels of MIS-C severity can be differentiated by assessing IFNγ activation via CXCL9.In conclusion, distinguishing MIS-C from infection and other inflammatory conditions will continue to be a challenge as the COVID-19 pandemic continues and vaccination expands and seroconversion is likely to increase. Thus, it is essential that objective biomarker-based patterns are found to distinguish MIS-C from related conditions. Our findings support the use of inflammatory biomarkers, particularly CXCL9, to distinguish MIS-C from other hyperinflammatory diseases, and potentially identify and monitor patients with MIS-C with MAS features who could be prone to a more severe disease course.
JRS, SL, AG, and GS contributed to the conception and design of the study. JRS, GC, YE, SDL, EB, TD, SD, and DG contributed to the acquisition of data. JRS, EV, and GC were responsible for data analysis and JRS, EV, GC, SDL, AG, and GS were responsible for data interpretation. JRS, EV, and GC wrote the original draft. All authors were involved in the reviewing and editing of the manuscript and approved the final version. JRS, EV, and GS verified the data, had full access to all the data in the study and had final responsibility for the decision to submit for publication.