Par Robert F. ServiceJul. 7, 2021, 14 :15

Le reportage COVID-19 de Science est soutenu par la Fondation Heising-Simons.

« Trop beau pour être vrai »  : des doutes circulent autour d'un essai qui a vu une réduction de 77% de la mortalité due au COVID-19

Ce serait de loin la meilleure nouvelle dans le traitement du COVID-19 : selon une prépublication publiée le 22 juin, un médicament expérimental contre le cancer de la prostate nommé proxalutamide a réduit de 77 % le nombre de décès chez les patients COVID-19 hospitalisés dans un essai clinique au Brésil. La prépublication affirme également que le médicament, qui bloque l'activité des androgènes - des hormones mâles telles que la testostérone - a réduit le séjour moyen à l'hôpital des patients de 5 jours, bien plus que tout autre traitement encore testé. Les résultats intermédiaires de l'étude, annoncés lors d'une conférence de presse en mars, ont conduit le président Jair Bolsonaro à présenter le proxalutamide comme un remède miracle et ont incité les médecins brésiliens à administrer aux patients des médicaments similaires.

Mais de nombreux scientifiques se méfient. Des irrégularités présumées dans l'essai clinique auraient déclenché une enquête par une commission nationale d'éthique de la recherche au Brésil. Les meilleures revues médicales ont rejeté un article sur l'étude, et son auteur principal, Flavio Cadegiani, endocrinologue de la société de biotechnologie Applied Biology, a déjà vanté des médicaments COVID-19 non prouvés, tels que l'ivermectine, l'azithromycine et des composés antiver comme COVID-19 thérapies. Et pour beaucoup, les affirmations semblent tout simplement invraisemblables.

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« Ces résultats sont trop beaux pour être vrais », déclare Eric Topol, vice-président exécutif du Scripps Research Translational Institute. « Il n’y a presque aucune intervention médicale dans l’histoire de la médecine qui ait cette ampleur d’avantages, pas moins avec COVID-19. »

Mais l'idée derrière l'étude a du sens, disent certains scientifiques. Les hommes sont plus susceptibles d'être hospitalisés et décédés du COVID-19, et les androgènes peuvent jouer un rôle. Bien que d'autres études sur les antiandrogènes soient restées vides, certains chercheurs gardent l'esprit ouvert sur l'essai brésilien. "Cela semble assez convaincant", déclare Christina Jamieson, chercheuse sur le cancer de la prostate à l'Université de Californie (UC), San Diego. "S'ils ont fait ce qu'ils ont dit qu'ils ont fait, ça a l'air vraiment bien." Matthew Rettig, un oncologue du cancer de la prostate à l'UC Los Angeles qui dirige un essai similaire avec un autre médicament, dit que l'impact surdimensionné lui fait réfléchir, mais "si cela peut être confirmé, ce serait un coup de circuit à coup sûr", dit-il.

Le proxalutamide n'est approuvé dans aucun pays pour aucune condition, mais son fabricant, Kintor Pharmaceuticals en Chine, recrute des patients pour le tester pour le cancer de la prostate dans plusieurs centres aux États-Unis. Pour l'étude COVID-19, Kintor s'est associé à Applied Biology, une entreprise de traitement de la chute des cheveux basée en Californie où Cadegiani est directeur clinique. En février, l'équipe de Cadegiani a signalé une première découverte encourageante : le proxalutamide a aidé les patients non hospitalisés présentant des symptômes légers à modérés à éliminer le virus beaucoup plus rapidement que ceux ayant reçu un placebo.

La nouvelle étude a testé le médicament chez des patients hospitalisés aux derniers stades de COVID-19. Les médecins de huit hôpitaux de l'État brésilien d'Amazonas ont inscrit 645 patients, selon la prépublication. Aucun n'avait initialement besoin de ventilation mécanique, et tous recevaient des « soins habituels », qui comprenaient des médicaments anti-inflammatoires approuvés tels que la dexaméthasone, mais parfois aussi des composés non prouvés tels que l'ivermectine. Environ la moitié a également reçu du proxalutamide; l'autre moitié a reçu un placebo pendant 14 jours.

En mars, un peu plus d'un mois après le début du procès, Cadegiani et ses collègues ont annoncé leurs résultats intermédiaires étonnants lors d'une conférence de presse. « Un médecin doit voir ses patients avec du proxalutamide pour vraiment comprendre ce que nous avons vu. Il est impossible de décrire par des mots ou une traduction en langage scientifique la réponse dramatique », a tweeté Cadegiani à cette époque. L'analyse finale se trouve dans la nouvelle préimpression, qui rapporte que près de la moitié des patients du groupe placebo sont décédés, contre seulement 11% dans le bras de traitement, une réduction de 77% de la mortalité. Les patients sous proxalutamide ont également passé des séjours hospitaliers plus courts et ont moins besoin de ventilateurs mécaniques tout au long de leur traitement, et près de 81 % se sont rétablis après 2 semaines, contre 36 % de ceux qui ne prenaient pas le médicament.

Mais le 8 juin, le journal brésilien O Globo a rapporté que la Commission nationale brésilienne d'éthique de la recherche enquêtait sur l'étude parce que les auteurs n'avaient pas signalé les décès au cours des essais aussi rapidement que l'exigent les règles des essais cliniques au Brésil, et ont signalé à différents moments un total de 170 décès. et plus de 200 morts au cours du procès. L'agence n'a pas confirmé l'enquête, notant que "toutes les données des protocoles de recherche en cours d'analyse sont confidentielles", mais Cadegiani confirme à Science que la commission devrait publier un rapport sur le procès.

De nombreux chercheurs, dont Topol et Jason Pogue, pharmacien clinicien spécialisé dans les maladies infectieuses à l'Université du Michigan, Ann Arbor, avertissent que le nombre de décès dans l'essai est surprenant. Dans le groupe placebo, le taux de mortalité était de 49,4 %, ce qui donnait au médicament une meilleure apparence mais est bien plus important que les moins de 10 % de patients hospitalisés COVID-19 qui meurent aux États-Unis. La vitesse du procès, qui n'a commencé qu'au début du mois de février et qui a donné des résultats intermédiaires en mars, est également suspecte, a déclaré Ana Carolina Peçanha, pneumologue à l'Université fédérale de Rio Grande do Sul. "À [recruit] et surveiller environ 600 patients dans une étude en moins de 30 jours est incroyable », dit-elle.

Cadegiani dit qu'il n'est pas surprenant que tant de personnes soient mortes au cours de l'essai parce que la variante Gamma (également connue sous le nom de P.1) était répandue dans le nord du Brésil à l'époque et accablait les hôpitaux. Selon les données officielles, environ 43% des patients COVID-19 hospitalisés dans l'État d'Amazonas mouraient lorsque l'étude a commencé en février. Et en ce qui concerne le recrutement rapide, a déclaré Cadegiani, alors que la nouvelle se répandait dans les hôpitaux que les patients de l'essai sur le proxalutamide se rétablissaient en quelques jours et étaient libérés, d'autres ont réclamé pour participer à l'essai.

a répondu dans un e-mail : « C'est simple, les résultats sont étonnamment bons. Compte tenu de leur qualité, les examinateurs ont estimé que les données nécessitaient un examen primaire », ce qui signifie qu'ils devaient voir non seulement l'analyse, mais également les données d'origine. "Nous n'avons tout simplement pas la capacité de le faire", a écrit Rubin dans son courrier électronique, que Cadegiani a partagé avec Science. Le Lancet a également rejeté le document.

L'étude a déjà un impact au Brésil, cependant. Parce que le proxalutamide n'est pas encore approuvé ou vendu au Brésil, certains médecins ont commencé à traiter le COVID-19 avec d'autres antiandrogènes et médicaments contre le cancer de la prostate, tels que le dutastéride et le bicalutamide. Ils s'ajoutent à une vague de médicaments non prouvés utilisés pour traiter le COVID-19 au Brésil, alarmant les experts en maladies infectieuses. "Nous ne pouvons pas mettre la santé de la population brésilienne en danger avec des directives sans preuves scientifiques", a écrit Clóvis Arns da Cunha, qui dirige la Société brésilienne des maladies infectieuses, dans un communiqué l'année dernière.

Il n'y a presque pas d'interventions médicales dans l'histoire de la médecine qui ont cette ampleur d'avantages, pas moins avec COVID-19.

Eric Topol, Scripps Research Translational Institute

Pourtant, il y a de bonnes raisons d'espérer que les antiandrogènes pourraient combattre le COVID-19, selon certains scientifiques. Selon les dernières statistiques mensuelles compilées par Global Health 50/50, qui suit les disparités entre les sexes chez les patients COVID-19, les hommes représentent 56% des décès par COVID dans le monde. Cette disparité a suscité des spéculations selon lesquelles les androgènes pourraient promouvoir le COVID-19 et a encouragé des études pour savoir si les médicaments anti-androgènes peuvent freiner la maladie.

Les antiandrogènes ont été étudiés pendant des décennies comme traitement du cancer de la prostate, une maladie alimentée par les androgènes. Dans la prostate, lorsque les hormones mâles se lient aux molécules réceptrices, les cellules augmentent leur production d'une protéine membranaire appelée TMPRSS2 et se divisent plus rapidement. Les androgènes augmentent également la production d'une autre protéine, le récepteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine 2 (ACE2). Les deux molécules jouent un rôle clé dans les infections à coronavirus : TMPRSS2 coupe la protéine de pointe externe du virus, ce qui lui permet de se lier aux récepteurs ACE2 et de se glisser à l'intérieur des cellules.

À l'exception de l'essai brésilien, les tests d'antiandrogènes chez les patients COVID-19 n'ont jusqu'à présent pas été encourageants. Une étude de février dans le Journal of Urology, dirigée par la chercheuse sur le cancer de la prostate Nima Sharifi de la Cleveland Clinic, a révélé que chez 1779 hommes atteints d'un cancer de la prostate, la thérapie de privation androgénique (ADT) n'avait aucun effet sur leur risque d'être infecté par le SRAS-CoV -2. Une autre étude, dirigée par des chercheurs de l'Université Vanderbilt et présentée lors d'une récente réunion de l'American Society of Clinical Oncology, a révélé que le traitement ADT chez près de 600 patients atteints d'un cancer de la prostate n'avait aucun effet sur le nombre de décès dus au COVID-19.

"Je ne dis pas [the proxalutamide results] ne sont pas vrais », dit Sharifi. « Mais il est difficile de leur donner un sens complet. » On ne sait pas non plus pourquoi un médicament qui agit sur les récepteurs du SRAS-CoV-2 et devrait être le meilleur pour prévenir l'infection virale à un stade précoce serait efficace aux derniers stades de la maladie, lorsque la poussée d'infection est en grande partie terminée et qu'un système immunitaire hyperactif provoque le problèmes. Cadegiani et ses co-auteurs pensent que le proxalutamide atténue les cytokines qui stimulent les réponses immunitaires et encouragent la production d'œstrogènes, ce qui les abaisse davantage.

D'autres essais cliniques pourraient bientôt fournir des données supplémentaires. Kintor recrute actuellement des patients de sexe masculin non hospitalisés en Californie pour un essai de phase 3 sur le proxalutamide aux États-Unis. Cadegiani dit que ses collègues au Brésil espèrent bientôt tester le bicalutamide, un bloqueur des récepteurs androgènes approuvé par la Food and Drug Administration des États-Unis pour voir s'il produit des résultats comparables.

Des essais cliniques distincts sur le bicalutamide sont en cours à l'Université de Floride et à l'Université Johns Hopkins. Des chercheurs suédois testent un médicament similaire appelé enzalutamide. Et Rettig dit que son équipe effectue actuellement une analyse intermédiaire des résultats des essais sur le degarelix, un autre antiandrogène. Pour l'instant, la plupart des chercheurs attendent de voir ce qui, le cas échéant, est réel dans les résultats apparemment improbables du cœur de l'Amazonie.

Avec le reportage de Sofia Moutinho au Brésil.