Vous ne voulez pas être un virus dans le laboratoire du Dr David Ho. Presque tous les jours depuis le début de la pandémie de COVID-19, Ho et son équipe n'ont rien fait d'autre que de trouver des moyens de stresser le SRAS-CoV-2, le virus qui cause la maladie. Son objectif : faire pression sur le virus suffisamment sans relâche pour qu'il mute pour survivre, afin que les développeurs de médicaments puissent comprendre comment le virus pourrait réagir aux nouveaux traitements. En tant que virologue avec des décennies d'expérience dans l'apprentissage d'un autre virus obstiné, le VIH, Ho sait exactement comment appliquer ce stress générateur de mutations, que ce soit en affamant le virus, en le baignant dans des anticorps qui perturbent sa capacité à infecter les cellules, ou en le bombardant avec suffisamment des candidats-médicaments antiviraux prometteurs pour le faire clignoter. "Nous avons en fait plus de mutants [of SARS-CoV-2] sélectionnés en laboratoire que je suppose que la plupart des laboratoires ne le font ", explique Ho.

© Illustration par Les Chefs d'Etat pour TIME

À la suite de ce travail, " nous voyons essentiellement l'évolution virale se produire sous nos yeux depuis un an et demi ", dit-il. Ho, directeur du Aaron Diamond AIDS Research Center à l'Université de Columbia, fait partie de l'avant-garde des chercheurs qui trouvent agressivement des moyens de démanteler le SRAS-CoV-2 de l'intérieur, en extrayant le code génétique du virus pour détecter les signes de faiblesse. Il s'avère que le génome viral est un pool sous-utilisé d'informations utiles sur les goûts, les aversions et les stratégies de survie du virus, tous codés dans les 30 000 paires de bases qui composent son génome. Ho, qui a construit sa carrière autour de la recherche de moyens de contrôler le VIH avec des médicaments, a alors déclaré à propos de la compréhension de la maladie : "C'est le virus, stupide." Parmi les nombreuses leçons qui seront enseignées dans les salles de classe de santé publique et dans les laboratoires de génétique du monde entier après le recul de la pandémie de COVID-19, il y a un corollaire  : " C'est la génétique, stupide ".

L'un des moyens les plus puissants de lutter contre une pandémie causée par un virus jamais vu auparavant consiste à décoder le génome du coupable microbien. Et cela peut et devrait être la priorité absolue des efforts de santé publique à l'avenir, afin que les scientifiques puissent exposer le fonctionnement du microbe, pour guider, en temps réel, les meilleurs moyens de le contrôler et finalement de l'éteindre.

Le groupe de Ho a été parmi les premiers à identifier une nouvelle mutation dans le SRAS-CoV-2 qui était responsable d'une proportion croissante de nouvelles infections diagnostiquées à New York en février. Il a alerté les responsables de la ville, de l'État et des Centers for Disease Control and Prevention (CDC) des États-Unis, ainsi que le Dr Anthony Fauci, conseiller médical en chef de la Maison Blanche sur COVID-19. Ho a également ajouté ces séquences à la base de données publique GISAID (qui signifie Global Initiative on Sharing All Influenza Data, reflétant son objectif initial sur la grippe), qui collecte les codes génétiques causant des maladies auprès de chercheurs du monde entier. "Lorsque nous avons examiné la base de données, nous avons découvert que ces mutations étaient déjà là", explique Ho. "C'est juste que personne n'examinait ou n'interrogeait régulièrement la base de données."

© Samantha Casolari

Le laboratoire du Dr David Ho à New York teste comment le SRAS-CoV-2 mute en réponse à des facteurs de stress. Samantha Casolari

Cela est déjà en train de changer, et GISAID devient le point d'eau numérique pour les experts en santé publique, en maladies infectieuses et en élaboration de politiques, car les préoccupations concernant les nouvelles variantes, et ce qu'elles signifient pour l'immunité fournie par les vaccins, dominent les décisions de santé publique concernant COVID-19. "Les gens regardent la base de données différemment à partir de maintenant", explique Ho. La pandémie de COVID-19 est un atelier pratique sur la façon dont l'information génétique peut nous aider à contrôler plus rapidement une pandémie. S'appuyant sur le code SARS-CoV-2, rendu public pour la première fois en janvier 2020, les chercheurs des laboratoires universitaires étaient prêts à développer un test de diagnostic du virus en quelques semaines (bien que les régulateurs aient tardé à leur donner leur feu vert). Des équipes de l'Institut national des allergies et des maladies infectieuses et de la société de biotechnologie Moderna, ainsi que de la société américaine Pfizer et de la biotechnologie allemande BioNTech, se sont mis au travail pour développer des vaccins reposant sur le matériel génétique du virus appelé ARNm et ont établi de nouveaux records de vitesse en proposant des formules prêtes à être testées sur des personnes. En moins d'un an, ils ont stupéfié les experts médicaux lorsqu'ils ont montré que leurs injections étaient efficaces à 94 % et 95 %, respectivement, pour protéger les personnes contre les symptômes du COVID-19, devenant ainsi les premiers vaccins COVID-19 autorisés par la Food and Drug Administration des États-Unis, en décembre.

Connaissant l'empreinte génétique du virus, les scientifiques d'autres sociétés pharmaceutiques ont développé d'autres types de vaccins, ainsi que des médicaments pour traiter l'infection. Et un an après le début de la pandémie, le même schéma génétique viral aide les chercheurs à prédire comment le système immunitaire de différents patients réagira à l'infection et à trier ceux qui pourraient être plus enclins à tomber gravement malades afin qu'ils puissent être traités de manière plus agressive dès le début. Cela permet également à des experts comme Ho de suivre les écarts dans le code génétique qui pourraient permettre au virus de passer outre ces médicaments et vaccins.

" La génomique et l'épidémiologie génomique sont devenues un outil incroyablement puissant pour lutter contre cette pandémie ", déclare Francis deSouza, PDG d'Illumina, qui fabrique les machines de séquençage génétique qui constituent la base de ce domaine. " Et ils seront essentiels à la façon dont nous combattrons les futures menaces biologiques, qu’il s’agisse du prochain coronavirus ou de la résistance aux antimicrobiens ou même du bioterrorisme. "

La réponse au COVID-19 est l'un des premiers grands scénarios de pandémie à bénéficier de décennies d'investissement dans le séquençage génétique et la science génomique. "En santé publique, nous utilisons le séquençage comme un outil vraiment puissant pour comprendre comment les maladies se propagent, pour comprendre comment les maladies et les infections se comportent", explique le Dr Jinlene Chan, secrétaire adjointe aux services de santé publique au département de la santé du Maryland. Cependant, alors que la technologie et le savoir-faire pour garder une longueur d'avance sur des virus comme le SRAS-CoV-2 existent déjà, les ressources pour coordonner et exploiter ces connaissances et cette expertise restent inégales. Peu de services publics de santé publique, par exemple, étaient en mesure de séquencer les échantillons de SRAS-CoV-2 provenant de personnes relevant de leur juridiction lorsque le virus a fait ses débuts à l'hiver 2019-2020. "Tous les États-Unis ont eu des difficultés à intensifier la surveillance génomique", explique Giovanna Carpi, professeure adjointe de sciences biologiques à l'Université Purdue, dont le laboratoire a aidé le département de la santé de l'État de l'Indiana dans ses efforts de séquençage. " L'infrastructure n'est pas présente.

En avril 2021, environ un an après que le virus a commencé son invasion implacable de la population humaine, le Congrès a affecté 1,7 milliard de dollars au CDC pour intensifier ses efforts de séquençage afin d'inclure des balayages génétiques plus cohérents d'échantillons de COVID-19 dans le pays et de financer l'État et des laboratoires locaux pour acheter l'équipement et embaucher le personnel nécessaire pour décoder plus régulièrement les virus et les bactéries pathogènes. Le financement lancera un système génétique plus solide de reconnaissance des maladies, qui devrait détecter de nouveaux agents pathogènes et garder un œil sur la rapidité avec laquelle ces microbes menacent la santé publique.

Actuellement, le CDC et ses partenaires dans tout le pays séquencent 20 000 à 30 000 génomes du SRAS-CoV-2 par semaine. C'est plus que les 3 000 que l'agence échantillonnait au début de l'année, mais, selon les experts, c'est encore loin d'être suffisant ; en moyenne, les États séquencent moins de 2 % de leurs échantillons positifs.

Les chercheurs et les gouvernements doivent également trouver un meilleur moyen de coordonner cet effort dans le monde entier. "Nous n'avons pas appris autant sur aucune maladie si rapidement, je dirais, dans l'histoire de la science que je connais", déclare Sumit Chanda, directeur et professeur du programme d'immunité et de pathogenèse à Sanford Burnham Prebys. Institut de découverte médicale. " La technologie génomique nous a permis d'en arriver là. Mais si nous voulons vraiment nous préparer sérieusement à la prochaine pandémie, il doit y avoir une infrastructure mondiale de commandement et de contrôle, avec la transparence de tous les gouvernements du monde entier. Ces virus ne connaissent pas les frontières nationales, il n'est donc pas logique d'avoir une réponse balkanisée au virus. " C'est ce qu'ils font ", aime à rappeler Fauci. Presque chaque fois qu'un virus fait de nouvelles copies de lui-même, il commet une erreur, ou quelques-unes. La plupart du temps, ces fautes de frappe génétiques ne changent pas la façon dont le virus agit. Mais parfois, par hasard, une mutation génétique donne un avantage au virus : elle pourrait aider le virus à infecter plus facilement les cellules, par exemple, et ainsi se propager plus efficacement d'une personne à l'autre. Ou une mutation pourrait aider le virus à échapper aux réponses immunitaires générées par les vaccins. Dans de tels cas, ces avantages aident le virus mutant à surpasser ses pairs, dominant finalement de nouvelles frontières.

C'est ce qui s'est passé peu de temps après le départ du SRAS-CoV-2 de Wuhan, en Chine, fin 2019. En faisant du stop sur des personnes sans méfiance voyageant de cette région vers le reste du monde, le virus a rapidement trouvé des continents entiers de personnes à infecter. Ce terrain infectieux fertile a poussé le virus à faire sa première mutation notable, une qui l'a aidé à la fois à former une poignée de main plus étroite avec les cellules qu'il infectait et à élever autant de cellules humaines non infectées que possible. "Cette première variante qui s'est propagée rapidement du début au milieu de 2020 n'était qu'une mutation aléatoire - elles se produisent tout le temps par hasard", explique Neville Sanjana, professeur adjoint de biologie à l'Université de New York et au New York Genome Center qui a étudié Le premier morphing génétique majeur du SRAS-CoV-2, que les experts ont surnommé D614G, en détail. "Maintenant, il est pratiquement impossible d'obtenir COVID-19 sans obtenir cette mutation, nous avons donc vu comment la sélection naturelle et l'évolution peuvent prendre une nouvelle mutation et l'amener à dominer une population."

Comme un aimant au métal, les protéines de pointe incrustées tout autour de la surface du virus sont attirées par un récepteur protéique spécifique tapissant la surface des cellules immunitaires humaines. Le degré d'adhérence du virus à ce récepteur détermine en partie à quel point le virus est infectieux, et certaines mutations peuvent affecter la proximité du virus avec les cellules humaines. Une autre mutation de ce type – qui est depuis devenue la souche dominante dans les nouveaux cas de COVID-19 dans le monde – a été découverte en décembre 2020 par des scientifiques de la région de Kent, dans le sud-est du Royaume-Uni, en grande partie à cause du système de surveillance génétique hautement coordonné du pays. C'est ce qu'ils font."

En novembre dernier, malgré un verrouillage à travers le pays, le nombre de cas quotidiens augmentait légèrement dans quelques régions, dont le Kent. À l'époque, les laboratoires de santé décodaient génétiquement des échantillons d'environ 5% des tests COVID-19 positifs dans le pays. Des chercheurs de Public Health England ont remarqué qu'environ la moitié des séquences partageaient des aberrations génétiques similaires, représentant potentiellement une nouvelle variante. Mais ils ne pouvaient pas être sûrs si les changements représentaient une nouvelle variante possible ou simplement un bruit génétique aléatoire.

C'est là que l'engagement pris par le gouvernement britannique d'établir un réseau de "laboratoires phares" s'est avéré inestimable. Ces laboratoires locaux testent quotidiennement des dizaines de milliers d'écouvillons à l'aide de machines automatisées formées pour détecter trois signatures génétiques du SRAS-CoV-2. Curieusement, les laboratoires des phares du Kent ne détectaient que deux de ces signatures dans leurs échantillons. Un séquençage génomique plus complet de ces échantillons a confirmé les pires craintes des responsables de la santé : ils avaient en effet une nouvelle variante du virus qui avait muté à partir de la souche D614G.

L'étape suivante consistait à comprendre ce que signifiait la mutation. La nouvelle variante, qu'ils appelaient le B.1.1.7, a-t-elle provoqué des symptômes plus graves  ? Cela s'est-il propagé plus Pour ces réponses, les résultats du séquençage génétique de haute technologie ont dû être combinés avec une épidémiologie à l'ancienne, des bottes sur le terrain (ou, de plus en plus, des doigts sur le clavier) pour faire correspondre les informations génétiques avec les données individuelles. cas de maladie. Des experts en santé publique ont connecté les dossiers de santé électroniques au Service national de santé de toute personne testée positive avec des informations de recherche des contacts pour déterminer quelle proportion de personnes qui sont entrées en contact étroit avec une personne infectée par la variante B.1.1.7 ont ensuite été infectées par eux-mêmes.

Encore une fois, les résultats ont validé leurs inquiétudes : il est apparu que beaucoup de ceux qui sont entrés en contact avec des personnes infectées par la variante B.1.1.7 ont également été infectés par la même variante, suggérant, selon le Dr Tom Frieden, président de Resolve to Save Lives et un ancien directeur du CDC, "avec un degré élevé de confiance que oui, c'est plus contagieux."

Frieden souligne que la conclusion de cette expérience devrait être que nous devons investir à la fois dans la technologie et dans les personnes. " Malgré l'importance des nouvelles technologies passionnantes comme le séquençage génétique, en fin de compte, cela dépend des gens – avez-vous les gens qui sont capables de bien collecter les données, de bien les analyser, de bien les interpréter, de bien les diffuser et de les utiliser  ? bien ? C'est quelque chose que vous n'obtenez pas en dépensant une tonne d'argent à la fois. Vous obtenez cela en construisant un champ.

Un technicien de laboratoire séquençant le virus SARS-CoV-2 et ses variantes à l'Institut Pasteur de Paris./

Le Royaume-Uni est en train de devenir un modèle sur la façon de construire un tel domaine de gestion des maladies génomiques. En quelques mois, les scientifiques ont pu répondre à une autre question sur la variante qui préoccupait tout le monde alors que de plus en plus de personnes se faisaient vacciner contre COVID-19  : l'immunité générée par les vaccins protégerait-elle contre B.1.1.7.  ? La réponse, au grand soulagement des responsables de la santé publique du monde entier, était oui. Ils ont testé le sang de personnes vaccinées contre des versions de laboratoire de la variante B.1.1.7 et ont découvert que les cellules immunitaires présentes dans le sang vacciné pouvaient toujours neutraliser le virus.

Cela a été le cas avec les autres mutations majeures qui ont contribué à l'émergence de la poignée de nouvelles variantes au cours de l'année écoulée, notamment B.1.351, identifiée pour la première fois en Afrique du Sud ; ainsi que P.1, identifié pour la première fois au Brésil ; et les variantes B.1.617 émergeant de l'Inde.

Cela dit, ce n'est peut-être qu'une question de temps avant que les souches variantes trouvent un moyen d'échapper à la protection vaccinale - plus le virus se réplique chez les personnes non vaccinées et non protégées, plus il y a de chances que des mutations échappant à l'immunité apparaissent. Ho et d'autres recherchent des schémas dans les mutations précédentes du virus pour comprendre dans quelle direction il pourrait se transformer à l'avenir afin de garantir que tout nouveau traitement COVID-19 soit non seulement efficace mais aussi durable.

Pour créer une carte dynamique de l'évolution du virus, les chercheurs ont besoin d'un pool profond de virus à séquencer. " Idéalement, ce que vous voulez faire, c'est le séquençage de la surveillance ", explique Chanda. "Cela signifie aller dans des zones chaudes, aller chez les animaux, aller dans la population locale et faire du séquençage génomique pour voir ce qui se passe." Le problème est que les laboratoires de santé publique qui feraient théoriquement ce travail aux États-Unis n'ont pas les ressources ou l'expertise pour effectuer un séquençage génétique complet et lire le code génétique brut.

L'utilisation de la génétique pour suivre les maladies remonte aux années 1990, lorsque les chercheurs du CDC ont utilisé les méthodes d'analyse d'ADN les plus élémentaires pour tester régulièrement les produits et autres produits alimentaires à la recherche de bactéries dans un réseau national appelé PulseNet. Frieden, qui était à l'époque un agent du service de renseignement sur les épidémies - la version de santé publique d'un détective des maladies - au département de la santé de la ville de New York, a mené l'une des premières études sur les maladies infectieuses génomiques du CDC, sur une épidémie de tuberculose résistante aux médicaments dans le ville. Il a dû envoyer des centaines d'échantillons aux techniciens du CDC à Atlanta, car les laboratoires de New York n'étaient pas équipés des outils génétiques appropriés. " J'ai dû prendre l'avion pour le CDC, et les laboratoires TB à l'époque étaient encore basés dans les huttes Quonset de la Seconde Guerre mondiale dont les plafonds fuyaient ", dit-il. " J'ai dû mettre 350 images sur une grande table en bois défoncée et les comparer à l'œil nu pour voir si elles étaient similaires. Cela a pris trois semaines.

Au début de la décennie suivante, le génome humain était entièrement séquencé et des entreprises comme Illumina avaient développé des machines de séquençage capables de produire des cartes plus précises et plus détaillées du génome de tout être vivant. Le CDC, ainsi que les services de santé de l'État, ont commencé à séquencer régulièrement les bactéries de la tuberculose et les virus de la grippe pour surveiller les changements dans les agents pathogènes qui pourraient faire allusion à des souches plus gênantes. Mais le système était encore relativement faible. En 2012, un examen franc des capacités de séquençage génétique des États-Unis à l'époque a révélé " qu'il existe des laboratoires scientifiques de lycée qui disposent d'outils génomiques plus sophistiqués que le CDC ", explique Frieden, qui était alors directeur de l'agence et a commandé l'examen. Il a fait pression sur le Congrès pour obtenir un financement et, en 2014, le gouvernement fédéral a créé le programme de détection moléculaire avancée, qui repose sur le séquençage génétique à haut débit pour détecter et gérer les épidémies de maladies infectieuses, avec 30 millions de dollars par an sur cinq ans.

C'était un début, mais le résultat est toujours, dit le Dr Greg Armstrong, chef du programme de détection moléculaire du CDC, "un système très inégal". Une grande partie du séquençage aux États-Unis a lieu dans des laboratoires universitaires à des fins de recherche, pour mieux comprendre les maladies, de la grippe au cancer, ou dans des laboratoires commerciaux travaillant pour des sociétés pharmaceutiques pour développer des médicaments plus intelligents pour cibler les tumeurs. " La santé publique en général a pris du retard dans ce domaine ", déclare Armstrong. " Nous avons vraiment fait beaucoup de rattrapage au cours des dernières années. "

Les laboratoires de santé de l'État varient considérablement dans la quantité d'équipement de séquençage génétique - et de personnel qualifié - qu'ils ont sous la main, obligeant beaucoup à s'associer avec des équipes universitaires locales pour faire le travail. Le département de la santé du Texas a commencé à séquencer des échantillons de SRAS-CoV-2 en juin dernier, mais n'a pu effectuer qu'une cinquantaine de séquences par semaine, car il n'y avait qu'un seul laboratoire de santé publique dans l'État capable de mener de tels travaux génomiques. L'agence s'est donc tournée vers des instituts universitaires et des centres médicaux privés mieux équipés, notamment au Baylor College of Medicine, au Texas A&M et à Houston Methodist, un modèle palliatif hâtif observé dans un État après l'autre l'année dernière.

"Nous avons juste besoin de la volonté et du leadership et en particulier du public pour exiger que la dévastation de COVID-19 soit quelque chose qui n'aurait pas dû se produire et que nous ne voulons plus jamais se reproduire."

Pour renforcer la fiabilité de ces efforts de séquençage, le CDC a lancé en mai 2020 le consortium SARS-CoV-2 Sequencing for Public Health Emergency Response, Epidemiology and Surveillance, un groupe de plus de 200 laboratoires de santé publique, universitaires et commerciaux qui conviennent pour séquencer les échantillons COVID-19 et partager les données sur GISAID. Séparément, pour renforcer les contributions à la santé publique, le CDC a également demandé aux services de santé des États et locaux d'envoyer régulièrement davantage d'échantillons de COVID-19 au CDC pour analyse – la demande de départ était de cinq échantillons toutes les deux semaines. Cela a atteint un pic de 750 échantillons par semaine provenant de ces laboratoires de santé publique.

Pour améliorer cela, lorsque le président Biden a pris ses fonctions en janvier, il a proposé un investissement massif dans la santé publique dans le cadre de son plan de sauvetage américain et a donné la priorité à la génomique. Le financement de 1,7 milliard de dollars au CDC pour soutenir le réseau de séquençage génétique aux États-Unis ne pouvait pas arriver à un moment plus critique, alors que les experts en santé publique sont confrontés à la prochaine phase de la pandémie : rester au courant de toute nouvelle variante et assurer que les vaccins continuent d'être efficaces. La majeure partie du financement ira aux machines de séquençage et à l'embauche d'experts en bioinformatique pour lire et interpréter les données génétiques brutes dans les laboratoires de santé publique de tout le pays. Le renforcement de cette expertise est essentiel pour éviter le retard de l'expédition des échantillons aux laboratoires centraux du CDC.

Le plan Biden créera également six centres d'excellence en épidémiologie génomique, afin de renforcer davantage les partenariats actuellement aléatoires entre les départements de santé des États et les groupes universitaires. Ces relations seront essentielles, dit Ho, car "les experts en séquençage les mieux classés, les experts en bio-informatique, sont en grande partie dans le milieu universitaire, et je soupçonne que beaucoup ne voudront peut-être pas quitter leur poste". Une partie du financement aidera à créer un système de données uniforme afin que les laboratoires de santé publique puissent partager et analyser les informations de séquençage génétique de manière transparente.

Les laboratoires privés joueront également un rôle dans l'élargissement du réseau de séquençage. Le mois dernier, le CDC a annoncé un partenariat avec Mako Medical, basé en Caroline du Nord, pour séquencer environ 5 000 échantillons positifs de SRAS-CoV-2 par semaine, prélevés au hasard dans la clientèle de Mako composée d'hôpitaux, d'établissements de soins de longue durée, de sociétés pharmaceutiques, de lieux de travail et laboratoires de santé publique dans 43 États. Avec des partenaires comme Mako, le CDC augmente sa capacité à séquencer tous les échantillons positifs provenant d'endroits comme les aéroports, car les voyageurs sont un vecteur commun pour l'introduction de nouvelles variantes du virus dans le pays. Cette stratégie s'avère utile au Royaume-Uni, où le séquençage d'échantillons positifs provenant de voyageurs internationaux a commencé en mars 2021, avec l'aide de laboratoires commerciaux. " À certains égards, le séquençage des aéroports agit comme un système radar précoce pour découvrir quelles nouvelles variantes se répandent dans le monde ", explique le Dr Gareth Williams, co-fondateur et directeur médical d'Oncologica, l'un des laboratoires travaillant sur le projet.

La façon dont les autres pays tireront les leçons des efforts du Royaume-Uni façonnera probablement la réponse du monde à la prochaine éruption inévitable de maladies infectieuses. L'intégration de techniques génomiques dans l'arsenal de santé publique n'empêchera pas à elle seule les pandémies, mais avec des mesures éprouvées comme l'hygiène des mains, la distanciation sociale et le port de masques, elle pourrait aider à les contenir et à minimiser leur impact sur la santé humaine. "Nous avons eu beaucoup de chance que [COVID-19] les vaccins fonctionnent aussi incroyablement bien qu'eux ", explique Chanda de Sanford Burnham. " Mais nous ne pouvons pas nous fier uniquement à la chance. Nous devons prendre un engagement mondial et proposer une organisation qui a du mordant et un financement dont le travail consiste à étudier, suivre et partager l'information génétique. Nous avons les outils pour le faire - nous avons juste besoin de la volonté et du leadership et en particulier du public pour exiger que la dévastation de COVID-19 soit quelque chose qui n'aurait pas dû se produire et que nous ne voulons plus jamais. "

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