La pandémie de COVID-19 pose des défis sans précédent aux systèmes de santé du monde entier. À la fin du mois de mai 2021, il y avait plus de 169 millions de cas confirmés dans le monde, avec plus de 3,5 millions de décès.1John Hopkins Coronavirus Resource CenterTableau de bord COVID-19 du Center for Systems Science and Engineering (CSSE) de l'Université Johns Hopkins.
La mortalité due au COVID-19 varie considérablement d'un individu à l'autre,2Évolution clinique et facteurs de risque de mortalité des patients adultes hospitalisés atteints de COVID-19 à Wuhan, en Chine : une étude de cohorte rétrospective.
avec un âge avancé et des comorbidités telles que les maladies cardiovasculaires, le diabète sucré, l'hypertension, les maladies pulmonaires chroniques et l'obésité identifiées comme des facteurs de risque prédisposant majeurs.3Caractéristiques et enseignements importants de l'épidémie de maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) en Chine : résumé d'un rapport sur 72 314 cas du Centre chinois de contrôle et de prévention des maladies.
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- Pétrilli CM
- Jones SA
- Yang J
- et al
Facteurs associés à l'admission à l'hôpital et aux maladies graves chez 5279 personnes atteintes d'une maladie à coronavirus 2019 à New York : étude de cohorte prospective.
5
- Williamson EJ
- Walker AJ
- Bhaskaran K
- et al
Facteurs associés aux décès liés au COVID-19 en utilisant OpenSAFELY.
Le SRAS-CoV-2, l'agent pathogène responsable du COVID-19, pénètre dans les cellules humaines via l'enzyme de conversion de l'angiotensine 2 (ACE2),6
- Hoffmann M
- Kleine Weber H
- Schröder S
- et al
L'entrée des cellules SARS-CoV-2 dépend de ACE2 et TMPRSS2 et est bloquée par un inhibiteur de protéase cliniquement prouvé.
qui joue un rôle régulateur important dans le système rénine-angiotensine (SRA).7
- Gheblawi M
- Wang K
- Viveiros A
- et al
Enzyme de conversion de l'angiotensine 2 : récepteur du SARS-CoV-2 et régulateur du système rénine-angiotensine : célébration du 20e anniversaire de la découverte de l'ACE2.
8
- Patel VB
- Zhong JC
- Accorder MB
- Audit GY
Rôle de l'axe ACE2/angiotensine 1-7 du système rénine-angiotensine dans l'insuffisance cardiaque.
La large expression de l'ACE2 dans de nombreux tissus organiques pourrait expliquer pourquoi COVID-19 est une maladie systémique qui peut affecter de nombreux systèmes organiques en plus des poumons, y compris le cœur, le tractus gastro-intestinal ou le système nerveux central.7
- Gheblawi M
- Wang K
- Viveiros A
- et al
Enzyme de conversion de l'angiotensine 2 : récepteur du SARS-CoV-2 et régulateur du système rénine-angiotensine : célébration du 20e anniversaire de la découverte de l'ACE2.
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- Ni W
- Yang X
- Yang D
- et al
Rôle de l'enzyme de conversion de l'angiotensine 2 (ACE2) dans COVID-19.
dix
- Chen L
- Li X
- Chen M
- Feng Y
- Xiong C
L'expression de l'ACE2 dans le cœur humain indique un nouveau mécanisme potentiel de lésion cardiaque chez les patients infectés par le SRAS-CoV-2.
Les résultats expérimentaux suggèrent que l'inhibition pharmacologique du RAS peut augmenter l'expression de l'ACE2 dans les organes, y compris le cœur,11
- Député d'Ocaranza
- Godoy I
- Jalil JE
- et al
L'énalapril atténue la régulation négative de l'enzyme de conversion de l'angiotensine 2 dans la phase tardive de la dysfonction ventriculaire chez le rat ayant subi un infarctus du myocarde.
12
- Ferrario CM
- Jessup J
- Chapelle MC
- et al
Effet de l'inhibition de l'enzyme de conversion de l'angiotensine et des inhibiteurs des récepteurs de l'angiotensine II sur l'enzyme de conversion de l'angiotensine cardiaque 2.
13
- Nicine L
- Abplanalp WT
- Mellentin H
- et al
Expression spécifique au type cellulaire du récepteur putatif du SRAS-CoV-2 ACE2 dans le cœur humain.
intestin,14
- Vuille-dit-Bille RN
- Camargo SM
- Emmenegger L
- et al
L'expression de l'ACE2 luminale de l'intestin humain et du transporteur d'acides aminés est augmentée par les inhibiteurs de l'ECA.
rein,15
- Soler MJ
- Oui M
- Wysocki J
- Guillaume J
- Lloveras J
- Batlle D
Localisation de l'ACE2 dans le système vasculaire rénal : amplification par blocage des récepteurs de l'angiotensine II de type 1 à l'aide du telmisartan.
ou tractus urogénital,16
- Furuhashi M
- Moniwa N
- Mita T
- et al
L'enzyme de conversion de l'angiotensine urinaire 2 chez les patients hypertendus peut être augmentée par l'olmésartan, un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II.
bien que des études contradictoires existent.17
- Wysocki J
- Lores E
- Oui M
- Soler MJ
- Batlle D
Expression rénale et pulmonaire de l'ACE2 après un inhibiteur de l'ECA ou un bloqueur des récepteurs de l'Ang II : implications pour COVID-19.
Cela a soulevé de grandes inquiétudes avec le début de la pandémie,18
- Croc L
- Karakiulakis G
- Roth M
Les patients souffrant d'hypertension et de diabète sucré présentent-ils un risque accru d'infection au COVID-19.
19Les médicaments bloquant les récepteurs de l'angiotensine peuvent-ils être nocifs pendant la pandémie de COVID-19 .
sur la base des considérations mécanistes selon lesquelles l'augmentation de l'expression de l'ACE2 pourrait nuire à la progression de COVID-19 en augmentant la disponibilité des récepteurs cibles du SRAS-CoV-2.20
- Hanff TC
- Harhay MO
- TS marron
- Cohen JB
- Mohareb AM
Existe-t-il une association entre la mortalité due au COVID-19 et le système rénine-angiotensine ? Un appel à enquête épidémiologique.
Ces inquiétudes ont été renforcées par l'observation que les cours sévères de COVID-19 se sont produits principalement chez des patients présentant des comorbidités généralement traités par des inhibiteurs de l'ECA (IEC) et des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (ARA).3 Caractéristiques et enseignements importants de la maladie à coronavirus 2019 19) épidémie en Chine : résumé d'un rapport de 72 314 cas du Centre chinois de contrôle et de prévention des maladies.
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- Pétrilli CM
- Jones SA
- Yang J
- et al
Facteurs associés à l'admission à l'hôpital et aux maladies graves chez 5279 personnes atteintes d'une maladie à coronavirus 2019 à New York : étude de cohorte prospective.
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- Williamson EJ
- Walker AJ
- Bhaskaran K
- et al
Facteurs associés aux décès liés au COVID-19 en utilisant OpenSAFELY.
Cependant, en raison de son effet anti-inflammatoire, une expression accrue de l'ACE2 pourrait également induire des effets bénéfiques dans COVID-19.21
- Sud AM
- Tomlinson L
- Edmonton D
- Hiremath S
- Étincelles MA
Controverses sur l'inhibition du système rénine-angiotensine pendant la pandémie de COVID-19.
Ainsi, l'effet net sur les résultats cliniques de COVID-19 par la régulation à la hausse de l'ACE2 induite par l'inhibiteur de RAS reste incertain.
Recherche en contextePreuve avant cette étude
Des considérations mécanistes ont suggéré qu'un traitement antérieur avec des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ACEI) et des bloqueurs des récepteurs de l'angiotensine II (ARA) pourrait favoriser la progression de la maladie dans COVID-19. Étant donné que les IECA et les ARA sont parmi les médicaments les plus couramment prescrits dans le monde, la clarification de cette question grâce à des essais randomisés de haute qualité est d'une importance primordiale. Nous avons recherché dans Pubmed le 16 février 2021 des articles utilisant les termes de recherche « COVID-19 », « SARS-CoV-2 », « inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine » et « inhibiteurs des récepteurs de l'angiotensine » et avons identifié deux essais randomisés ( l'essai BRACE CORONA basé sur un registre et l'essai contrôlé REPLACE COVID), qui n'ont montré aucun effet de l'arrêt de la thérapie ACEI-ARB chronique dans COVID-19. Cependant, l'effet net de l'arrêt ou de la poursuite de l'ACEI-ARB pourrait être influencé par divers facteurs, tels que le risque et l'âge de base des patients, la variabilité génétique du récepteur du coronavirus et les différences dans les systèmes de santé. Les résultats des essais précédents ne doivent donc pas être extrapolés à d'autres populations et contextes.
Valeur ajoutée de cette étude
À notre connaissance, premier essai européen, multicentrique, randomisé, contrôlé, en ouvert, de patients atteints d'une infection symptomatique récente au SRAS-CoV-2 recrutés entre avril 2020 et janvier 2021, arrêt de l'inhibition chronique du RAS n'a pas affecté de manière significative la gravité maximale de la maladie dans les 30 jours. Cependant, contrairement aux essais randomisés précédents, nous avons détecté un effet significatif sur l'évolution de COVID-19 avec des taux plus faibles de dysfonctionnement d'organes par une analyse secondaire et exploratoire pendant et à la fin de l'essai chez les patients dont le traitement ACEI-ARB a été interrompu. ACEI-COVID diffère sensiblement des deux études précédentes. Il incluait des patients significativement plus âgés (75 ans [median], contre 55 ans [median] à BRACE CORONA et 62 ans [mean] dans REMPLACER COVID). Dans BRACE CORONA, seulement 15 % des patients avaient plus de 70 ans et dans REPLACE, seulement 16 % des patients avaient plus de 75 ans. Les patients ont été exposés à l'intervention plus tôt après l'apparition des symptômes (4 jours [median], contre 8 jours [median] à BRACE CORONA et 7 jours [mean] dans REMPLACER COVID). L'intervention a été effectuée pendant 30 jours complets (contre une médiane de 5 jours dans REPLACE COVID).
Implications de toutes les preuves disponibles
Les preuves de tous les essais randomisés montrent que l'arrêt temporaire de l'inhibition du RAS au début de la COVID-19 est sans danger et ne cause pas de dommages. La présente étude suggère que, quels que soient les mécanismes sous-jacents, les patients plus âgés et vulnérables tels que ceux inscrits dans ACEI-COVID (par rapport aux patients plus jeunes de BRACE CORONA et REPLACE COVID) pourraient bénéficier d'un arrêt temporaire de l'inhibition du RAS en termes de meilleure et récupération plus rapide de COVID-19. La décision de continuer ou d'arrêter doit être prise au cas par cas, en tenant compte du profil de risque, de l'indication de l'inhibition du SRA et de la disponibilité des thérapies alternatives et des options de surveillance ambulatoire.
Les IECA et les ARA sont parmi les médicaments les plus couramment prescrits, avec plusieurs millions de personnes traitées dans le monde. L'arrêt généralisé non fondé sur des preuves et incontrôlé de ces médicaments pourrait donc avoir des conséquences énormes au niveau de la population. Dans ce contexte, les sociétés professionnelles ont uniformément mis en garde contre l'arrêt des inhibiteurs du RAS en l'absence de preuves cliniques.22 Société européenne de cardiologieDéclaration de position du Conseil de l'ESC sur l'hypertension sur les inhibiteurs de l'ECA et les inhibiteurs des récepteurs de l'angiotensine.
23La déclaration de l'American College of CardiologyHFSA/ACC/AHA aborde les préoccupations concernant l'utilisation des antagonistes du RAAS dans le COVID-19.
Des études observationnelles ultérieures n'ont montré aucune association entre les inhibiteurs du RAS et le risque d'infection par le SRAS-CoV-2 ou la gravité de COVID-19.24
- Mancia G
- Réa F
- Ludergnani M
- Apollon G
- Corrao G
Les bloqueurs du système rénine-angiotensine-aldostérone et le risque de Covid-19.
25
- Reynolds RH
- Adhikari S
- Pulgarine C
- et al
Inhibiteurs du système rénine-angiotensine-aldostérone et risque de Covid-19.
Cependant, en raison de leur conception non randomisée, ces études ne peuvent pas exclure d'importantes sources de biais et de confusion.26
- Jacqueline Jarcho
- Ingelfinger JR
- Hamel MB
- D'Agostino Sr, RB
- Harrington DP
Inhibiteurs du système rénine-angiotensine-aldostérone et Covid-19.
Par conséquent, il y avait un large consensus sur le fait que des essais randomisés strictement contrôlés sont nécessaires de toute urgence pour clarifier définitivement si les IECA ou les ARA sont nocifs ou bénéfiques pour les patients atteints de COVID-19.20
- Hanff TC
- Harhay MO
- TS marron
- Cohen JB
- Mohareb AM
Existe-t-il une association entre la mortalité due au COVID-19 et le système rénine-angiotensine ? Un appel à enquête épidémiologique.
26
- Jacqueline Jarcho
- Ingelfinger JR
- Hamel MB
- D'Agostino Sr, RB
- Harrington DP
Inhibiteurs du système rénine-angiotensine-aldostérone et Covid-19.
Avec l'essai BRACE CORONA basé sur un registre27
- Lopes RD
- Macédo AVS
- de Barros et Silva PGM
- et al
Effet de l'arrêt par rapport à la poursuite des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine et des inhibiteurs des récepteurs de l'angiotensine II sur les jours de vie et de sortie de l'hôpital chez les patients admis avec COVID-19 : un essai clinique randomisé.
et contrôlé REPLACE COVID essai28
- Cohen JB
- Hanff TC
- Guillaume P
- et al
Poursuite versus arrêt des inhibiteurs du système rénine-angiotensine chez les patients hospitalisés avec COVID-19 : un essai prospectif, randomisé, ouvert.
deux essais randomisés ont été publiés, qui ont montré un effet neutre de l'arrêt de la thérapie ACEI-ARB chronique dans COVID-19. Cependant, l'effet net de l'arrêt ou de la poursuite de l'ACEI-ARB pourrait être influencé par divers facteurs, tels que le risque et l'âge de base des patients, la variabilité génétique du récepteur du coronavirus,29
- Devaux CA
- Rolain JM
- Raoult D
Polymorphisme des récepteurs ACE2 : susceptibilité au SRAS-CoV-2, à l'hypertension, à la défaillance multiviscérale et à l'issue de la maladie COVID-19.
et les différences dans les systèmes de santé ainsi que le calendrier de l'intervention. Par conséquent, les résultats de ces essais ne doivent pas être extrapolés à d'autres populations et contextes.Nous rapportons ici les résultats de l'ACEI-COVID, le premier essai clinique européen randomisé et contrôlé testant l'hypothèse selon laquelle les patients présentant une infection symptomatique récente par le SRAS-CoV-2 bénéficient de l'arrêt de l'inhibition chronique du RAS.
Méthodes
Conception de l'étude et participants
L'essai Stopping ACE-inhibitors in Covid-19 (ACEI-COVID) était une étude prospective, en groupes parallèles, randomisée, contrôlée et ouverte réalisée dans 35 centres, dont 19 cliniques universitaires et 16 grands hôpitaux de référence, en Autriche et en Allemagne. L'étude a été coordonnée par l'Université de médecine d'Innsbruck, en Autriche, et l'Hôpital universitaire LMU de Munich, en Allemagne. La conception de l'essai a été approuvée par les comités d'éthique locaux de tous les centres participants ainsi que par les autorités légales en Autriche (Agence autrichienne pour la santé et la sécurité alimentaire) et en Allemagne (Institut fédéral des médicaments et des dispositifs médicaux).
Les patients éligibles étaient âgés de 18 ans ou plus, avaient eu une infection symptomatique récente au SRAS-CoV-2 confirmée par un résultat positif au test RT-PCR au cours des 5 derniers jours, suivaient un traitement chronique avec des IECA ou des ARA pour toute indication de traitement des artères hypertension artérielle, diabète, insuffisance cardiaque ou maladie coronarienne pendant au moins 1 mois avant l'inclusion dans l'étude, et étaient dans des conditions hémodynamiques stables (annexe sur la pression artérielle systolique (p 1). Tous les participants ont fourni un consentement éclairé écrit avant l'inclusion. L'étude a été réalisée conformément à la Déclaration d'Helsinki et aux principes de Bonnes Pratiques Cliniques.Le protocole est disponible en annexe.
Randomisation et masquage
Les participants ont été assignés au hasard 1 :1 à une stratégie d'arrêt du traitement par IECA ou ARA ou à la poursuite du traitement. Si les participants étaient assignés au hasard à une stratégie d'arrêt, une substitution par une classe de substance alternative était à la discrétion du médecin traitant. Nous avons utilisé une randomisation bloquée avec une taille de bloc de 8. Les informations d'attribution ont été transmises aux centres participants au moyen d'un système Web sécurisé.
Les investigateurs, les médecins traitants et les patients connaissaient la stratégie de traitement assignée. L'évaluation de la mortalité par cause a été effectuée par un comité d'évaluation indépendant des critères d'évaluation, masqué par la stratégie de traitement. À cette fin, les dossiers médicaux ont été rédigés aux emplacements appropriés sans masquer les informations pertinentes.
Procédures
Après randomisation, les médecins traitants ont été invités à suivre la stratégie de traitement respective. Les médecins traitants pouvaient arrêter ou initier un traitement par IECA ou ARA à tout moment pour des indications cliniques (par exemple, en cas de sepsis, d'hypotension artérielle, d'hyperkaliémie ou d'insuffisance rénale, d'hypertension non contrôlée). Cependant, les médecins traitants ont été encouragés à suivre la stratégie de traitement assignée dans la mesure du possible.
Les données ont été collectées et gérées au moyen d'Askimed en tant que plate-forme Web basée sur le cloud. Les données démographiques, cliniques et de laboratoire ainsi que le traitement médical ont été recueillis auprès de tous les participants au départ. Les données cliniques, de laboratoire et de traitement ainsi que les événements indésirables ont été mis à jour quotidiennement pendant le séjour à l'hôpital de référence. Les participants sortis de l'hôpital ont été contactés quotidiennement par téléphone par les équipes d'étude locales pour obtenir des informations cliniques et médicales. À la sortie, les participants ont reçu un tensiomètre s'ils n'en possédaient pas déjà un. Les patients externes ont été invités à mesurer leur tension artérielle trois fois par jour.
Résultats
Le critère de jugement principal était le composite du score maximal d'évaluation séquentielle de la défaillance organique (SOFA)30
- Vincent JL
- Moreno R
- Takala J
- et al
Le score SOFA (Sepsis-related Organ Failure Assessment) pour décrire le dysfonctionnement/défaillance d'un organe. Au nom du groupe de travail sur les problèmes liés au sepsis de la Société européenne de médecine de soins intensifs.
nous avons également calculé le score de classement global, qui a été utilisé dans l'essai REPLACE COVID28
- Cohen JB
- Hanff TC
- Guillaume P
- et al
Poursuite versus arrêt des inhibiteurs du système rénine-angiotensine chez les patients hospitalisés avec COVID-19 : un essai prospectif, randomisé, ouvert.
et classe tous les patients selon quatre hiérarchies de résultats cliniques : jours jusqu'au décès, suivis de jours sous ventilation mécanique invasive ou oxygénation extracorporelle par membrane, suivis de jours sous thérapie de remplacement rénal ou thérapie par vasopresseur, suivis de l'ASC d'un score SOFA modifié.28
- Cohen JB
- Hanff TC
- Guillaume P
- et al
Poursuite versus arrêt des inhibiteurs du système rénine-angiotensine chez les patients hospitalisés avec COVID-19 : un essai prospectif, randomisé, ouvert.
De plus, nous avons également utilisé une version modifiée du score SOFA, qui a été utilisée dans l'essai REPLACE COVID28
- Cohen JB
- Hanff TC
- Guillaume P
- et al
Poursuite versus arrêt des inhibiteurs du système rénine-angiotensine chez les patients hospitalisés avec COVID-19 : un essai prospectif, randomisé, ouvert.
et intègre uniquement les domaines les plus susceptibles d'être affectés par le système RAS (système respiratoire, système cardiovasculaire, coagulation et système rénal), pour recalculer de manière exploratoire les critères d'évaluation primaires et secondaires.Les mesures de résultats d'innocuité comprenaient l'hypertension sévère (pression artérielle > 180 mm Hg/120 mm Hg) et l'admission à l'hôpital en raison d'une insuffisance cardiaque décompensée et d'une relation causale avec l'arrêt du traitement IECA-ARA.
analyses statistiques
Les données continues sont présentées sous forme de médiane (IQR) et les données catégorielles sont résumées sous forme de nombres (fréquences ; %). Le test bilatéral de la somme des rangs de Wilcoxon-Mann-Whitney (WMW) et les tests χ2 (Chi) ont été utilisés comme il convient. Pour les analyses sur 30 jours, les valeurs manquantes ont été traitées par la dernière valeur reportée.
Pour l'analyse principale, les scores SOFA maximaux ajustés en fonction du décès entre les groupes de traitement ont été comparés par un test WMW bilatéral. Nous avons estimé que 83 participants par groupe sont nécessaires pour détecter une différence de 3,0 (SD 1,5) à 2,3 (SD 1,2) dans le score SOFA maximal ajusté en fonction du décès à un niveau de signification bilatéral de 5 %. avec une puissance de 90% (NQuery, P(X>Y)=0·6449). Compte tenu d'un taux d'abandon de 20 %, 208 patients devaient être randomisés. Si l'évaluation après 208 patients montre une tendance à la supériorité d'un groupe par rapport au critère d'évaluation principal du score SOFA maximum ajusté en fonction du décès (p
