Le développement de médicaments COVID-19 tels que Veklury (remdesivir) de Gilead Sciences s’est principalement concentré sur le ciblage direct du coronavirus SARS-CoV-2. Mais les scientifiques de l'Université de Cambridge adoptent une approche différente pour traiter la maladie en examinant une voie de réponse à l'infection dans les cellules humaines.
Le mécanisme, appelé « réponse protéique non repliée » (UPR), est présent dans les cellules humaines infectées par le SRAS-CoV-2, a découvert l'équipe de Cambridge. La combinaison de deux médicaments ciblant différents volets de la voie a inhibé de manière significative la réplication virale dans les cultures de cellules pulmonaires humaines à des niveaux presque indétectables, selon les résultats publiés dans la revue PLOS Pathogens.
Les résultats pourraient ouvrir la porte à de nouveaux antiviraux capables de combattre le COVID-19 et ses variantes émergentes, ainsi que d'autres infections virales, ont déclaré les chercheurs. Des médicaments similaires pourraient également être développés pour des maladies telles que la fibrose pulmonaire, le cancer et les troubles neurodégénératifs, qui impliquent également l'activation de l'UPR.
L'étude se concentre sur l'UPR, qui est contrôlé par trois molécules de capteur : IRE1alpha, ATF6 et PERK. Il se déclenche en tant que réponse cellulaire compensatoire lorsque les coronavirus se répliquent rapidement et soumettent les cellules hôtes à un stress.
En utilisant différentes protéines du virus du SRAS-CoV-2, y compris la protéine de pointe qui est ciblée par la plupart des médicaments et vaccins COVID, l'équipe de Cambridge a découvert que les trois branches de l'UPR étaient considérablement appelées en réponse à l'infection du nouveau coronavirus.
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Un inhibiteur d'une branche de la voie UPR a produit une réduction modeste mais prometteuse de la réplication du virus. L'équipe a donc testé différentes combinaisons d'inhibiteurs.
Ils ont découvert que l'inhibition simultanée des voies IRE1alpha et ATF6 avec deux médicaments, respectivement baptisés KIRA8 et Ceapin-A7, montrait la plus grande activité, réduisant jusqu'à 99,5% la production de virus dans les cultures cellulaires et les cellules pulmonaires humaines, ont rapporté les chercheurs.
L'équipe de Cambridge pense que la voie UPR, en particulier les branches IRE1alpha et ATF6, offre une nouvelle approche antivirale pour lutter contre le COVID. Comme certains des composés utilisés dans la présente étude ont déjà fait l'objet d'études approfondies dans le cadre de recherches précliniques axées sur des maladies telles que les troubles neurodégénératifs, le cancer et la fibrose pulmonaire, ils représentent "une stratégie antivirale prometteuse qui pourrait rapidement évoluer vers un essai clinique", selon les chercheurs. écrit dans l'étude.
Malgré la disponibilité de traitements antiviraux tels que le remdesivir, les scientifiques continuent de rechercher de meilleures thérapies COVID. Une collaboration entre l'école de médecine Icahn du mont Sinaï et l'université de Californie à San Francisco a récemment montré qu'un médicament contre le myélome multiple appelé plitidepsine de la société espagnole PharmaMar était près de 30 fois plus puissant que le remdesivir dans les plats de laboratoire. Le médicament cible la protéine humaine eEF1A, qui interagit avec le SRAS-CoV-2 lors d'une infection.
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Parce que l'approche de l'équipe de Cambridge cible une réponse cellulaire au lieu du virus lui-même, elle pourrait réduire considérablement les chances de produire des mutants d'échappement et pourrait cibler des variantes de coronavirus, ont déclaré les chercheurs.
De plus, l'activation de l'UPR est également impliquée dans certaines manifestations cliniques de COVID. Par exemple, l'UPR peut provoquer un dysfonctionnement endothélial, qui est associé au syndrome de détresse respiratoire aiguë qui est présent chez de nombreux patients COVID hospitalisés. Par conséquent, les inhibiteurs de l'UPR pourraient avoir un double effet thérapeutique d'inhibition virale et de réduction des symptômes, a suggéré l'équipe.
"Nous espérons que cette découverte permettra le développement d'un médicament antiviral à large spectre, efficace pour traiter les infections par d'autres virus ainsi que le SRAS-CoV-2", a déclaré Nerea Irigoyen, l'auteur principal de l'étude, dans un communiqué. « Nous avons déjà découvert qu'il a également un effet sur le virus Zika. Il a le potentiel d'avoir un impact énorme.
