À la fin de 2020, plus de 19 millions d'Américains avaient reçu le diagnostic d'infection à coronavirus 2 (SRAS-CoV-2) due au syndrome respiratoire aigu sévère.1 Bien qu'une proportion substantielle de ces infections soit restée asymptomatique, les complications de la maladie à coronavirus 2019 (Covid- 19) avait entraîné plus de 330 000 décès aux États-Unis.1 Au cours de l'année écoulée, un effort remarquable a été consacré au développement de vaccins pour prévenir le Covid-19 et réduire la morbidité et la mortalité parmi les personnes infectées. Tout aussi important est le développement de traitements qui peuvent empêcher la progression de Covid-19 dès le début de l'infection.

Anticorps monoclonaux pour perturber la progression de l'infection précoce à Covid-19

Dans ce numéro du Journal, deux groupes d'enquêteurs rapportent les résultats d'essais de tels traitements impliquant des patients atteints de Covid-19. Dans le premier essai, Weinreich et al.2 rapportent les résultats intermédiaires d'un essai portant sur une combinaison de deux anticorps monoclonaux, le casirivimab et l'imdevimab (appelés ensemble REGN-COV2), qui est dirigée contre la protéine de pointe du SRAS-CoV-23 pour utilisation chez les patients présentant une infection précoce. L'essai a recruté des patients ambulatoires qui s'étaient présentés dans les 7 jours suivant l'apparition des symptômes et dans les 72 heures suivant un résultat positif au test quantitatif de transcriptase inverse-polymérase en chaîne (RT-PCR) d'échantillons sur écouvillon nasopharyngien. Les patients ont été répartis au hasard dans un rapport 1: 1: 1 pour recevoir une seule perfusion intraveineuse de 2,4 g ou 8 g de REGN-COV2 ou un placebo. Les principaux critères d'évaluation étaient le changement par rapport à la charge virale initiale du jour 1 au jour 7 et le pourcentage de patients qui ont eu au moins une visite médicale associée à Covid-19 jusqu'au jour 29.

Chez les 275 premiers patients, ceux qui ont reçu l'une ou l'autre des doses de REGN-COV2 avaient des taux d'ARN du SRAS-CoV-2 inférieurs à ceux qui avaient reçu le placebo. Les patients qui n'avaient pas eu de réponse autologue en anticorps au moment de la randomisation avaient une charge virale en ARN nasopharyngée initiale plus élevée et une réduction plus marquée de la charge virale après l'administration de REGN-COV2 que ceux qui étaient séropositifs lors de la randomisation. Un petit nombre de patients (12) ont nécessité une visite médicale dans les 29 jours de suivi, avec un pourcentage plus élevé dans le groupe placebo.

Ces résultats complètent les conclusions d'un essai de Chen et al., 4 qui a évalué trois doses (700 mg, 2800 mg et 7000 mg) d'un seul anticorps monoclonal, le bamlanivimab (LY-CoV555) 5, administré à 452 patients ambulatoires. qui a présenté Covid-19 une médiane de 4 jours après le début des symptômes; 309 patients ont reçu du bamlanivimab et 143 un placebo. Des réductions des taux d'ARN nasopharyngés du SRAS-CoV-2 ont été détectées après 3 jours de traitement dans tous les groupes, avec une baisse plus importante dans le groupe bamlanivimab à dose combinée que dans le groupe placebo. Jusqu'au jour 29, une hospitalisation a été rapportée chez 14 patients: 5 (1,6%) dans le groupe bamlanivimab et 9 (6,3%) dans le groupe placebo. Le bamlanivimab a été associé à une plus grande réduction des symptômes de Covid-19 que le placebo. Dans le cadre de cet essai clinique, les patients reçoivent désormais une association de bamlanivimab et d'étesevimab (LY3832479) pour surmonter ou prévenir la résistance aux anticorps (numéro ClinicalTrials.gov, NCT04427501).

Ces études ont utilisé la mesure du SRAS-CoV-2 avec RT-PCR comme substitut de l'ampleur de l'infection virale et peut-être de la réplication virale.6 Les résultats suggèrent que les anticorps monoclonaux servent d'agent antiviral pour réduire la charge virale dans le nasopharynx. Les effets des anticorps monoclonaux et d'autres médicaments sur la charge virale peuvent s'avérer être un critère important pour le développement d'agents pour traiter le Covid-19 précoce. Dans l'essai de Chen et al., Les patients présentant une excrétion d'ARN nasopharyngée constamment élevée au jour 7 étaient plus susceptibles d'être hospitalisés que ceux dont les taux étaient inférieurs (12% contre 0,9%). Cette découverte suggère que la réplication persistante du SRAS-CoV-2 dans le nasopharynx laisse présager une progression du Covid-19, qui peut être limitée par un traitement précoce par anticorps ou par une réponse immunitaire autologue rapide.

Les résultats rapportés par Weinreich et Chen et leurs collègues ont fourni des informations clés que la Food and Drug Administration doit prendre en compte dans sa décision concernant l'autorisation d'utilisation d'urgence du bamlanivimab7 et de l'association casirivimab-imdevimab8 pour les adultes et les enfants de plus de 12 ans atteints de modérée Covid-19 et présentent un risque élevé de maladie grave. Aucun avantage supplémentaire pour ces anticorps n’a été démontré dans les essais portant sur des patients hospitalisés plus malades (NCT04426695 et NCT04342897), peut-être parce qu’aux stades avancés de la maladie, l’inflammation et la coagulopathie jouent un rôle plus important dans l’évolution du patient que la réplication virale.

Ces anticorps monoclonaux peuvent également être efficaces pour prévenir l'infection par le SRAS-CoV-29 comme alternative à la vaccination pour les personnes qui ne peuvent pas prendre de vaccin ou qui ont besoin d'une prophylaxie plus immédiate avant ou après l'exposition. Des essais d'une telle prophylaxie sont en cours dans des établissements de soins infirmiers qualifiés (NCT04497987) et parmi les contacts familiaux de patients atteints d'une infection par le SRAS-CoV-2 (NCT04452318). Des dizaines d'enquêteurs et d'entreprises travaillent sur des anticorps supplémentaires, qui incluent des modifications destinées à prolonger la demi-vie in vivo de ces médicaments ou à permettre l'administration intramusculaire ou sous-cutanée.10

Les résultats de ces deux essais cliniques sont provocateurs et prometteurs. Eli Lilly et Regeneron étendent considérablement leurs études pour mieux définir les avantages cliniques de leurs anticorps monoclonaux, et Operation Warp Speed ​​et les National Institutes of Health prévoient de comparer plusieurs de ces anticorps pour le traitement dans leur essai ACTIV-2 impliquant des patients ambulatoires avec Covid-19 (NCT04518410). Si ces médicaments s'avèrent fournir un traitement précoce fiable du Covid-19, ils amélioreront considérablement la gestion de l'infection. Ces traitements sont complexes sur le plan logistique mais devraient inspirer des tests précoces et rapides sur les personnes à haut risque d'infection par le SRAS-CoV-2. On peut alors s'attendre à ce que les interventions qui empêchent la progression du Covid-19 réduisent la morbidité et la mortalité liées à l'infection, la fréquence des hospitalisations et la pression insupportable actuelle sur le système de santé américain.