Comment l'émergence des variantes du SRAS-CoV-2 pourrait-elle affecter les efforts de contrôle de la pandémie de COVID-19 ? La menace posée par ces variantes concentre l'attention sur la vaccination et les options thérapeutiques pour lutter contre l'évolution du coronavirus. Écrire dans Nature, Xu et al.1 décrire le développement d'une souris génétiquement modifiée qui peut générer des anticorps similaires à ceux produits par les camélidés (un groupe d'animaux qui comprend les chameaux et les lamas). Ces anticorps reconnaissent les cibles à l'aide d'un seul petit domaine protéique appelé nanocorps, également connu sous le nom de domaine VHH. La vaccination de ces souris à l'aide de protéines basées sur la protéine de pointe SARS-CoV-2 a entraîné la génération de nanocorps antiviraux. Ces nanobodies pourraient être produits dans des formats très efficaces contre les variantes de COVID-19 qui sont imperméables à de nombreux anticorps conventionnels développés en tant que thérapies.
Les anticorps conventionnels tels que ceux produits par les humains et les souris reconnaissent les antigènes (fragments protéiques d'agents pathogènes) au moyen de deux domaines variables (VH et VL), qui sont des composants de protéines à chaînes lourdes et légères distinctes (Fig. 1). En revanche, les camélidés et les poissons cartilagineux (comme les requins) peuvent fabriquer des anticorps à chaîne lourde uniquement qui reconnaissent les antigènes à l'aide de domaines VHH uniques et variables ou de nanocorps. Un avantage des nanobodies est leur petite taille, qui leur permet de pénétrer dans les tissus et de reconnaître des épitopes (la région d'un antigène à laquelle se lie un anticorps) qui sont normalement inaccessibles aux anticorps conventionnels.
Les nanocorps sont généralement extrêmement stables et solubles, et leur nature modulaire signifie qu'ils peuvent être facilement exprimés seuls ou dans une variété de formats : par exemple, fusionnés au domaine Fc de l'anticorps humain qui stimule les réponses de défense2. Ces caractéristiques font des thérapies à base de nanocorps une alternative prometteuse aux anticorps monoclonaux conventionnels (anticorps avec des chaînes lourdes et légères qui ont une séquence d'acides aminés et une spécificité antigénique particulières). Cependant, bien que 2021 ait vu l'approbation réglementaire du 100e traitement par anticorps monoclonal3, une seule thérapie à base de nanocorps a été approuvée pour une utilisation clinique par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis4.
Actuellement, les seuls anticorps monoclonaux humains en développement avancé en tant que thérapies COVID-19 (voir go.nature.com/3xt9ku2) sont un type appelé anticorps neutralisants (qui bloquent l'entrée virale). La plupart d'entre eux ont été obtenus à partir de cellules productrices d'anticorps de personnes infectées lors de la première vague de la pandémie. De tels anticorps ciblent le domaine de liaison au récepteur (RBD) de la protéine de pointe ; le virus utilise ce domaine pour se lier au récepteur qui lui permet d'infecter les cellules5. Les anticorps monoclonaux humains sont fortement préférés pour le développement clinique car ils sont hautement spécifiques, sont facilement fabriqués et fonctionnent de concert avec le système immunitaire humain et sont bien tolérés par celui-ci6. Cependant, il existe de solides arguments en faveur du développement de thérapies alternatives à base de nanocorps en réponse à l'évolution des virus respiratoires humains tels que le SRAS-CoV-2.
Depuis que le virus a commencé à infecter les gens il y a plus d'un an, la réponse collective des anticorps neutralisants humains générée contre le SRAS-CoV-2 a appliqué une forte pression de sélection sur la protéine de pointe RBD. En fait, seuls deux ou trois changements de résidus d'acides aminés dans les versions du virus qui sont devenues dominantes au cours des deuxième et troisième vagues de la pandémie ont suffi à rendre ces versions sensiblement plus résistantes à la neutralisation par les anticorps générés au cours de la première vague - comme évalué par des tests sur des échantillons de sang, appelés sérum de convalescence, provenant de personnes ayant eu COVID-197.
Il s'ensuit donc que les thérapies par anticorps monoclonaux extraites des réponses anticorps générées lors de la première vague de la pandémie pourraient rapidement devenir obsolètes. Les épitopes RBD de la protéine de pointe qui sont reconnus en neutralisant les nanocorps, et qui ne sont pas soumis à une pression de sélection en raison de la reconnaissance des épitopes par les anticorps humains, pourraient fournir des antiviraux COVID-19 qui ne deviennent pas rapidement inefficaces à mesure que des variantes virales émergent. Des nanocorps largement neutralisants – des nanocorps qui reconnaissent les épitopes conservés au cours de l'évolution de la protéine de pointe – pourraient même être utiles contre d'autres coronavirus ayant la capacité de déclencher une future pandémie.
La nature petite et soluble des nanocorps signifie qu'ils devraient être peu coûteux à produire et faciles à administrer directement par inhalation pour cibler les principaux sites initiaux de réplication virale dans les voies respiratoires. Une étude8 chez le hamster, évaluant l'administration intranasale d'aérosols de nanocorps neutralisants ciblant le SRAS-CoV-2, rapporte que des nanocorps se sont effectivement déposés dans les voies respiratoires des animaux, et que ce traitement a considérablement réduit le niveau de virus. Tant que les thérapies par nanocorps ne sont administrées qu'une seule fois sur une courte période de temps aux personnes atteintes d'une infection aiguë, les réponses immunitaires fortes ne doivent pas être dirigées vers le nanocorps lui-même, ce qui le rend inefficace. La question de telles réponses immunitaires est généralement une préoccupation en ce qui concerne les thérapies par anticorps monoclonaux en cours de développement pour traiter des maladies qui nécessitent une administration répétée d'anticorps sur de plus longues périodes de temps.
Bien qu'il y ait eu une certaine hésitation à déplacer des nanocorps vers la clinique, de nombreuses études ont montré que des nanocorps neutralisants puissamment peuvent être provoqués chez les camélidés à l'aide de vaccins SARS-CoV-2 basés sur la protéine de pointe 9-13. Xu et ses collègues offrent désormais une voie à suivre grâce à leur génération de «nanomice» produisant uniquement des anticorps à chaîne lourde. L'approche offre un système qui devrait rendre la découverte de nanocorps plus facile, plus rapide et moins coûteuse qu'auparavant. Les installations de laboratoire pour soigner les souris sont peu coûteuses et omniprésentes, le système immunitaire de la souris est bien compris et des outils de haute qualité tels que ceux nécessaires au tri cellulaire sont facilement disponibles. De plus, les immunisations chez la souris peuvent se produire à une échelle de temps beaucoup plus rapide que ce qui est possible pour des modèles animaux plus grands - une considération importante lorsqu'une réponse rapide à une nouvelle pandémie est requise.
Pour générer ces nanosouris, Xu et al. a remplacé une grande région d'ADN génomique, contenant toute la variable de chaîne lourde de souris (V) gènes, avec une région d'ADN comprenant 30 chaînes lourdes V gènes dérivés de l'alpaga, du dromadaire et des chameaux de Bactriane. Chaque gène a été fusionné à une séquence d'ADN qui a permis au gène de former la connexion habituelle (par un processus appelé recombinaison) à la chaîne lourde de la souris. ré et J gènes pour compléter VHH gènes. le V gènes ont également été fusionnés à des séquences d'ADN promoteur de sorte que le VHH les gènes pourraient être exprimés dans les cellules B productrices d'anticorps de souris. Chaque cellule B en développement pourrait en effet recombiner un seul camélidé V, Souris ré et souris J gène pour générer des populations de cellules B exprimant différentes VHH-séquences de gènes sous forme d'anticorps à chaîne lourde uniquement. Les auteurs ont démontré que ces cellules pouvaient répondre normalement à l'immunisation, en subissant un processus (appelé maturation d'affinité) qui augmente la puissance et la spécificité des anticorps pour l'antigène auquel elles répondent.
Xu et ses collègues ont ensuite immunisé trois nanosouris et un lama avec la protéine de pointe SARS-CoV-2 et le RBD. Ils ont identifié des nanocorps neutralisants dans les deux modèles animaux. Ces nanocorps pourraient être formatés pour être exprimés sous forme de trois copies de nanocorps en tandem fusionnées à un domaine Fc d'anticorps humain (Fig. 1). Ce domaine est une caractéristique clé des anticorps conventionnels : il permet à un anticorps de circuler dans le corps, améliore la durée de vie de l'anticorps et stimule les interactions avec d'autres composants du système immunitaire. Ce format utilisant des nanobodies en tandem devrait aider à renforcer la liaison à l'antigène par les anticorps. Les preuves des auteurs indiquent que ces anticorps modifiés pourraient neutraliser puissamment toutes les variantes préoccupantes du SRAS-CoV-2 testées (virus avec des mutations RBD et qui étaient associés aux deuxième et troisième vagues de la pandémie). De plus, les protéines de nanosouris ont reconnu des épitopes conservés au cours de l'évolution sur le RBD qui ne chevauchent pas les régions communément reconnues par les anticorps humains.
La pandémie de COVID-19 présente une opportunité unique pour les nanocorps de briller en clinique, et la plate-forme nanomouse est prête à aider à proposer des options de nanocorps thérapeutiques de meilleure qualité, augmentant encore les chances de succès. Tout comme le développement de souris avec des anticorps contenant des domaines variables humains (comme la souris VelocImmune de Regeneron) a contribué à fournir le 100e anticorps monoclonal approuvé par la FDA, peut-être que la nanosouris donnera aux thérapies à base de nanocorps un élan dans la même direction.
Intérêts concurrents
L'auteur ne déclare aucun intérêt concurrent.
