Anticoagulation thérapeutique versus prophylactique pour les patients hospitalisés avec COVID-19 et concentration élevée de D-dimères (ACTION)  : un essai ouvert, multicentrique, randomisé et contrôlé

Arrière-plan

Le COVID-19 est associé à un état prothrombotique conduisant à des résultats cliniques indésirables. On ne sait pas si l'anticoagulation thérapeutique améliore les résultats chez les patients hospitalisés avec COVID-19. Nous avons cherché à comparer l'efficacité et l'innocuité de l'anticoagulation thérapeutique versus prophylactique dans cette population.

Méthodes

Nous avons réalisé un essai pragmatique, ouvert (avec décision en aveugle), multicentrique, randomisé et contrôlé, sur 31 sites au Brésil. Les patients (âgés de ≥18 ans) hospitalisés avec COVID-19 et une concentration élevée de D-dimères, et qui présentaient des symptômes de COVID-19 jusqu'à 14 jours avant la randomisation, ont été randomisés (1 :1) pour recevoir une anticoagulation thérapeutique ou prophylactique. L'anticoagulation thérapeutique était le rivaroxaban oral à l'hôpital (20 mg ou 15 mg par jour) pour les patients stables, ou l'énoxaparine sous-cutanée initiale (1 mg/kg deux fois par jour) ou l'héparine non fractionnée par voie intraveineuse (pour atteindre une concentration de 0,3 à 0,7 UI/ ml d'anti-Xa) pour les patients cliniquement instables, suivi de rivaroxaban jusqu'au jour 30. L'anticoagulation prophylactique était l'énoxaparine standard à l'hôpital ou l'héparine non fractionnée. Le critère d'évaluation principal de l'efficacité était une analyse hiérarchique du délai jusqu'au décès, de la durée d'hospitalisation ou de la durée de l'oxygène supplémentaire jusqu'au jour 30, analysée avec la méthode du ratio de victoire (un ratio > 1 reflète un meilleur résultat dans le groupe d'anticoagulation thérapeutique) dans l'intention -population à traiter. Le critère de jugement principal en matière de sécurité était un saignement majeur ou non majeur cliniquement pertinent pendant 30 jours. Cette étude est enregistrée auprès de ClinicalTrials.gov (NCT04394377) et est terminée.

Résultats

Du 24 juin 2020 au 26 février 2021, 3331 patients ont été dépistés et 615 ont été randomisés (311 au groupe anticoagulation thérapeutique et 304 au groupe anticoagulation prophylactique). 576 (94 %) étaient cliniquement stables et 39 (6 %) cliniquement instables. Un patient, dans le groupe thérapeutique, a été perdu de vue pour retrait de consentement et n'a pas été inclus dans l'analyse primaire. Le résultat d'efficacité principal n'était pas différent entre les patients assignés à une anticoagulation thérapeutique ou prophylactique, avec 28 with899 (34,8%) victoires dans le groupe thérapeutique et 34 288 (41,3%) dans le groupe prophylactique (ratio de victoire 0,86 , p=0·40). Des résultats cohérents ont été observés chez des patients cliniquement stables et cliniquement instables. Le principal critère d'évaluation de l'innocuité des saignements majeurs ou non majeurs cliniquement pertinents est survenu chez 26 (8 %) patients ayant reçu une anticoagulation thérapeutique et sept (2 %) des patients ayant reçu une anticoagulation prophylactique (risque relatif 3,64 , p=0,0010). Une réaction allergique au médicament à l'étude s'est produite chez deux (1 %) patients du groupe anticoagulation thérapeutique et trois (1 %) dans le groupe anticoagulation prophylactique.

Interprétation

Chez les patients hospitalisés avec COVID-19 et une concentration élevée de D-dimères, l'anticoagulation thérapeutique à l'hôpital avec du rivaroxaban ou de l'énoxaparine suivie de rivaroxaban jusqu'au jour 30 n'a pas amélioré les résultats cliniques et augmenté les saignements par rapport à l'anticoagulation prophylactique. Par conséquent, l'utilisation de rivaroxaban à dose thérapeutique et d'autres anticoagulants oraux directs doit être évitée chez ces patients en l'absence d'indication fondée sur des preuves pour l'anticoagulation orale.

Financement

Coalition COVID-19 Brésil, Bayer SA.

Recherche en contextePreuve avant cette étude

Le COVID-19 a été associé à une incidence et à une ampleur plus élevées des complications thrombotiques par rapport à d'autres infections respiratoires, et il a été démontré que la thrombose entraîne de moins bons résultats chez ces patients. Des études observationnelles ont suggéré que l'anticoagulation à la fois thérapeutique et prophylactique pourrait être associée à une mortalité hospitalière plus faible et à une intubation moins fréquente par rapport à l'absence de traitement anticoagulant. Par conséquent, l'anticoagulation thérapeutique a été considérée comme une option de traitement pour les patients hospitalisés avec COVID-19, sur la base de preuves de faible qualité. Nous avons effectué des recherches dans MEDLINE, le registre Cochrane des essais contrôlés (CENTRAL), Web of Science et Scopus en utilisant les termes (« rivaroxaban » OU « apixaban » OU « dabigatran » OU « edoxaban » OU « héparine » OU « énoxaparine ») ET ("SARS-CoV-2" OU "COVID" OU "coronavirus" OU "COVID-19") ET ("randomisé" OU "essais cliniques"), sans restriction de date ou de langue. Nous n'avons trouvé aucun essai clinique randomisé publié évaluant les effets de l'anticoagulation thérapeutique sur les résultats cliniques de COVID-19.

Valeur ajoutée de cette étude

Notre étude est le premier essai clinique randomisé avec une taille d'échantillon calculée pour évaluer l'effet de l'utilisation thérapeutique d'un anticoagulant oral sur les résultats cliniques chez les patients hospitalisés avec COVID-19 et une concentration élevée de D-dimères par rapport à l'anticoagulation prophylactique. Les résultats de la présente étude montrent que, chez les patients hospitalisés avec COVID-19 et une concentration élevée de D-dimères, l'anticoagulation thérapeutique avec le rivaroxaban chez les patients cliniquement stables et l'héparine chez les patients cliniquement instables n'a pas amélioré les résultats cliniques ou réduit la mortalité, et augmenté les saignements lorsque par rapport à la thromboprophylaxie par héparine. Notre protocole et notre plan d'analyse statistique ont été rendus publics et enregistrés avant la fermeture de la base de données, et l'étude a été conçue pour minimiser les biais par un protocole pragmatique qui a été strictement suivi. Tous les résultats cliniques, y compris les saignements et les événements thrombotiques, ont été systématiquement et centralement jugés par un comité des événements cliniques dont les membres étaient masqués par l'affectation du traitement. Nous avons fourni des descriptions détaillées et claires des paramètres cliniques et des définitions des résultats cliniques. Par conséquent, notre étude fournit des preuves de haute qualité pour guider la pratique clinique dans un domaine où la plupart des décisions médicales ont été prises sur la base de preuves de faible qualité.

Implications de toutes les preuves disponibles

Contrairement à ce qui a été montré dans les données préliminaires avec l'utilisation des héparines, la présente étude a montré qu'une stratégie utilisant principalement un anticoagulant oral à dose thérapeutique n'a pas entraîné d'amélioration clinique des patients hospitalisés avec COVID-19. Parce que l'approche anticoagulante la plus favorable pendant l'hospitalisation n'est toujours pas définie et que de nombreuses stratégies hors AMM et non fondées sur des preuves ont été utilisées, nos résultats aideront les médecins dans le processus de prise de décision lors du traitement des patients dans ce cadre clinique.

introduction

Les données initiales ont montré que le COVID-19 est associé à un risque plus élevé de complications thrombotiques et à une plus grande ampleur de ces événements que les autres infections respiratoires.1

• Iba T
• Prélèvement JH
• Connors JM
• et al

Coagulopathie de la maladie à coronavirus 2019.

  2

• Ackermann M
• Verleden SE
• Kuehnel M
• et al

Endothélialité vasculaire pulmonaire, thrombose et angiogenèse dans COVID-19.

De plus, la thrombose, la coagulation intravasculaire disséminée et la tempête de cytokines ont été associées à une progression plus sévère et à de pires résultats dans COVID-19.1

• Iba T
• Prélèvement JH
• Connors JM
• et al

Coagulopathie de la maladie à coronavirus 2019.

  2

• Ackermann M
• Verleden SE
• Kuehnel M
• et al

Endothélialité vasculaire pulmonaire, thrombose et angiogenèse dans COVID-19.

  3

• Gungor B
• Atici A
• Baycan DE
• et al

Des niveaux élevés de D-dimères à l'admission sont associés à la gravité et à un risque accru de mortalité dans le COVID-19  : une revue systématique et une méta-analyse.

Un état thrombo-inflammatoire, associé à un dysfonctionnement endothélial, une hypercoagulabilité et une activation de la coagulation, entraîne un risque accru de thrombose microvasculaire et macrovasculaire.1

• Iba T
• Prélèvement JH
• Connors JM
• et al

Coagulopathie de la maladie à coronavirus 2019.

  2

• Ackermann M
• Verleden SE
• Kuehnel M
• et al

Endothélialité vasculaire pulmonaire, thrombose et angiogenèse dans COVID-19.

  3

• Gungor B
• Atici A
• Baycan DE
• et al

Des niveaux élevés de D-dimères à l'admission sont associés à la gravité et à un risque accru de mortalité dans le COVID-19  : une revue systématique et une méta-analyse.

  4

• Jiménez D
• García-Sanchez A
• Rali P
• et al

Incidence de la TEV et des saignements chez les patients hospitalisés atteints d'une maladie à coronavirus 2019  : une revue systématique et une méta-analyse.

Cependant, les effets cliniques à court et à long terme des événements thrombotiques dans ce contexte n'ont pas encore été élucidés.5

• Roberts LN
• Whyte MB
• Georgiou L
• et al

Thromboembolie veineuse post-congé après admission à l'hôpital avec COVID-19.

Les complications thrombotiques du COVID-19 comprennent des événements artériels et veineux, la thrombose microvasculaire contribuant éventuellement à la lésion pulmonaire diffuse observée chez les patients atteints de COVID-19.1

• Iba T
• Prélèvement JH
• Connors JM
• et al

Coagulopathie de la maladie à coronavirus 2019.

  2

• Ackermann M
• Verleden SE
• Kuehnel M
• et al

Endothélialité vasculaire pulmonaire, thrombose et angiogenèse dans COVID-19.

  3

• Gungor B
• Atici A
• Baycan DE
• et al

Des niveaux élevés de D-dimères à l'admission sont associés à la gravité et à un risque accru de mortalité dans le COVID-19  : une revue systématique et une méta-analyse.

  4

• Jiménez D
• García-Sanchez A
• Rali P
• et al

Incidence de la TEV et des saignements chez les patients hospitalisés atteints d'une maladie à coronavirus 2019  : une revue systématique et une méta-analyse.

La concentration de D-dimères a également été identifiée comme un marqueur des événements thrombotiques et hémorragiques dans cette population, et on pense qu'elle permet d'identifier les patients à haut risque.3

• Gungor B
• Atici A
• Baycan DE
• et al

Des niveaux élevés de D-dimères à l'admission sont associés à la gravité et à un risque accru de mortalité dans le COVID-19  : une revue systématique et une méta-analyse.

  6

• Al-Samkari H
• Feuille de Karp RS
• Dzik WH
• et al

COVID-19 et coagulation : saignements et manifestations thrombotiques de l'infection par le SRAS-CoV-2.

Les recommandations actuelles pour la thromboprophylaxie chez les patients hospitalisés avec COVID-19 sont basées sur des preuves existantes dans des conditions médicales similaires.7

• Moores LK
• Tritschler T
• Brosnahan S
• et al

Prévention, diagnostic et traitement de la TEV chez les patients atteints de maladie à coronavirus 2019  : Ligne directrice CHEST et rapport du groupe d'experts.

  8

• Cuker A
• Tseng EK
• Nieuwlaat R
• et al

Lignes directrices 2021 de l'American Society of Hematology sur l'utilisation de l'anticoagulation pour la thromboprophylaxie chez les patients atteints de COVID-19.

  9

• Spyropoulos AC
• Prélèvement JH
• Ageno W
• et al

Communication du Comité scientifique et de normalisation  : conseils cliniques sur le diagnostic, la prévention et le traitement de la thromboembolie veineuse chez les patients hospitalisés atteints de COVID-19.

Des études observationnelles ont suggéré que, par rapport à l'absence d'anticoagulation, l'anticoagulation à la fois thérapeutique et prophylactique pourrait être associée à une mortalité hospitalière plus faible et à une intubation moindre.10

• Nadkarni GN
• Lala A
• Bagiella E
• et al

Anticoagulation, saignement, mortalité et pathologie chez les patients hospitalisés atteints de COVID-19.

Sur la base de ces observations, l'anticoagulation thérapeutique a été considérée comme une option de traitement pour les patients hospitalisés avec COVID-19. Cependant, la stratégie optimale, y compris le type et la dose d'anticoagulant et la durée du traitement, reste inconnue.10

• Nadkarni GN
• Lala A
• Bagiella E
• et al

Anticoagulation, saignement, mortalité et pathologie chez les patients hospitalisés atteints de COVID-19.

  11

• Frydman GH
• Streiff MB
• Connors JM
• Place G

Le rôle potentiel du facteur de coagulation Xa dans la physiopathologie de COVID-19 : un rôle pour les anticoagulants en tant qu'agents thérapeutiques multimodaux.

Le rivaroxaban est un inhibiteur oral direct largement utilisé du facteur Xa qui est recommandé pour la thromboprophylaxie dans diverses indications cliniques.12

• Spyropoulos AC
• Ageno W
• Albers GW
• et al

Rivaroxaban pour la thromboprophylaxie après hospitalisation pour maladie.

  13

• Spyropoulos AC
• Ageno W
• Albers GW
• et al

La prophylaxie post-congé avec le rivaroxaban réduit les événements thromboemboliques mortels et majeurs chez les patients médicalement malades.

Pour évaluer si l'anticoagulation thérapeutique est efficace pour prévenir les complications chez les patients hospitalisés avec COVID-19 et une concentration élevée de D-dimères, nous avons réalisé un essai contrôlé randomisé comparant l'efficacité et l'innocuité de l'anticoagulation thérapeutique par rapport à l'anticoagulation prophylactique.

Méthodes

Étudier le design

La justification et la conception de l'essai AntiCoagulaTlon coroNavirus (ACTION) ont été publiées précédemment.14

• Lopes RD
• de Barros et Silva PGM
• Furtado RHM
• et al

Essai clinique randomisé pour évaluer une stratégie d'anticoagulation complète de routine chez les patients atteints d'une infection à coronavirus (SARS-CoV-2) admis à l'hôpital : justification et conception de l'essai ACTION (AntiCoagulaTlon coroNavirus) – Coalition IV.

En bref, ACTION était un essai pragmatique, ouvert (avec décision en aveugle), multicentrique, randomisé et contrôlé chez des patients hospitalisés pour COVID-19 et une concentration élevée de D-dimères. L'étude a été réalisée dans 31 hôpitaux au Brésil. L'objectif de l'essai était d'évaluer si une anticoagulation à l'hôpital avec du rivaroxaban (20 mg une fois par jour) pour les patients avec un état stable ou de l'énoxaparine (1 mg/kg deux fois par jour) pour les patients avec un état instable, suivie par du rivaroxaban pendant 30 jours, par rapport à l'anticoagulation prophylactique principalement à l'hôpital par héparine, a diminué le délai de décès, la durée d'hospitalisation ou la durée de l'oxygénothérapie supplémentaire. L'étude a été conçue et dirigée par des comités de direction et de pilotage académiques (annexe p 2) dont les membres, en collaboration avec le personnel opérationnel de l'Institut brésilien de recherche clinique (BCRI ; São Paulo, Brésil), a coordonné la conduite médicale, scientifique et opérationnelle de l'étude. Le BCRI était responsable de la gestion des données, de la gestion du site, du jugement des événements cliniques, de la surveillance de la sécurité et de toutes les analyses statistiques. L'organisation de recherche universitaire de l'hôpital Israelita Albert Einstein (São Paulo, Brésil) était responsable des affaires réglementaires et a effectué une analyse statistique confirmatoire indépendante. Le protocole de l'essai (annexe pp 20-68) a été approuvé par les comités d'éthique de la recherche institutionnels des sites participants. La première et la dernière version du protocole et un résumé des changements, avec leurs dates respectives, sont inclus en annexe (pp 20-68). Un comité indépendant de surveillance des données et de la sécurité a examiné en continu les données non masquées au niveau des patients pour la sécurité au cours de l'essai et a effectué une analyse intermédiaire formelle avec des données de suivi complètes sur 30 jours pour les 300 premiers patients.Conformément aux exigences réglementaires locales, le consentement éclairé a été obtenu par consentement écrit ou par une signature électronique approuvée de chaque patient ou du représentant légal du patient.

Participants

Nous avons inclus des patients hospitalisés avec un diagnostic confirmé de COVID-19, avec des symptômes jusqu'à 14 jours avant la randomisation, et une concentration élevée de D-dimères (au-dessus de la limite supérieure de la plage de référence normale par laboratoire local). L'entrée dans l'étude nécessitait une confirmation de COVID-19 sur la base de tests spécifiques utilisés en pratique clinique (RT-PCR, test d'antigène ou test IgM), sur des échantillons collectés jusqu'à 14 jours avant la randomisation, que les patients soient ou non à l'hôpital. Les critères d'exclusion comprenaient une indication formelle d'anticoagulation thérapeutique, des contre-indications au rivaroxaban ou à l'héparine, et des conditions exposant les patients à un risque élevé de saignement. Les patients qui avaient reçu une anticoagulation thérapeutique sans indication autre que COVID-19 pouvaient être inclus si l'anticoagulation était utilisée pendant moins de 48 h et pouvaient être arrêtés à l'entrée dans l'étude. Les critères d'éligibilité complets sont fournis en annexe (p 6).

Randomisation et masquage

Les patients ont été randomisés pour recevoir une anticoagulation thérapeutique pendant 30 jours (rivaroxaban si cliniquement stable ou énoxaparine si cliniquement instable) ou une anticoagulation prophylactique en milieu hospitalier (énoxaparine ou héparine non fractionnée). La randomisation a été effectuée dans un rapport 1 :1 en blocs permutés de taille variable, stratifiés selon l'état clinique (stable ou instable), à ​​l'aide d'un système de randomisation centralisé, dissimulé, basé sur le Web et automatisé. Il n'y a eu aucun masquage des patients ou des investigateurs dans l'attribution des groupes.

Procédures

Les patients cliniquement stables assignés à recevoir une anticoagulation thérapeutique ont reçu du rivaroxaban par voie orale à une dose de 20 mg une fois par jour. Une dose réduite de 15 mg une fois par jour a été utilisée chez les patients présentant une clairance de la créatinine de 30 à 49 ml/min ou ceux prenant de l'azithromycine. Les patients étaient considérés comme étant dans un état cliniquement instable s'ils souffraient d'une maladie grave liée au COVID-19, d'un état potentiellement mortel, d'un besoin de ventilation mécanique ou de vasopresseurs, ou s'ils étaient incapables (sur la base de l'évaluation de l'investigateur) de prendre des médicaments par voie orale. Les personnes dans un état instable ont reçu de l'énoxaparine sous-cutanée à une dose de 1 mg/kg deux fois par jour, ou de l'héparine non fractionnée par voie intraveineuse à une dose permettant d'atteindre une concentration cible anti-Xa (0,3 à 0,7 UI/mL) ou une concentration temps cible de céphaline activée (1,5 à 2,5 fois la valeur normale moyenne). L'héparine non fractionnée était l'option préférée pour les patients présentant une insuffisance rénale ou une coagulation intravasculaire disséminée. Lorsque ces patients sont devenus stables, ils sont passés au rivaroxaban oral (20 mg ou 15 mg, comme décrit ci-dessus). Tous les patients du groupe anticoagulant thérapeutique ont poursuivi le traitement jusqu'au jour 30 avec la même dose de rivaroxaban.

Les patients assignés à recevoir une anticoagulation prophylactique ont reçu une prophylaxie standard de la thromboembolie veineuse avec de l'énoxaparine ou de l'héparine non fractionnée pendant l'hospitalisation et pouvaient recevoir une prophylaxie prolongée à la discrétion du médecin traitant (annexe p 7). Les patients de ce groupe pourraient recevoir une anticoagulation thérapeutique s'ils développaient une indication clinique définitive (p. ex. thrombose veineuse profonde objectivement confirmée) ou à la discrétion de l'investigateur si une forte suspicion clinique d'événement thromboembolique était soulevée et qu'un test de confirmation n'était pas disponible. Tous les autres soins cliniques ont été fournis à la discrétion du médecin traitant sur la base des directives en vigueur et des normes de soins locales. Étant donné que l'essai testait deux stratégies d'anticoagulation plutôt que de comparer les anticoagulants, un croisement n'était envisagé que si un patient passait d'une anticoagulation prophylactique à une anticoagulation thérapeutique (ou vice versa) et non entre différents médicaments au sein du même groupe d'étude, ce qui était autorisé par le protocole.L'évaluation de base comprenait les caractéristiques démographiques, les facteurs de risque, les antécédents médicaux et les données de laboratoire. Pendant l'hospitalisation, les données ont été recueillies quotidiennement. Après la sortie, un suivi a été effectué par téléphone à 30 jours pour évaluer les résultats de l'étude et à 60 jours pour des informations supplémentaires sur l'innocuité.

L'adhésion à la médication a été calculée en fonction de la durée d'anticoagulation recommandée par le protocole pour chaque groupe : 30 jours dans le groupe thérapeutique et pendant la période d'hospitalisation dans le groupe prophylaxie. L'analyse de l'adhésion pendant l'hospitalisation dans les deux groupes était basée sur les visites quotidiennes et l'analyse de l'adhésion après la sortie dans le groupe thérapeutique était basée sur le nombre de pilules. Les jours d'interruption du traitement à l'étude en raison de la survenue de résultats cliniques ou d'événements indésirables (par exemple, saignements) n'ont pas été inclus dans le calcul final de l'adhésion.

Résultats

Le critère d'évaluation principal de l'efficacité était un composite hiérarchique du délai jusqu'au décès, de la durée d'hospitalisation ou de la durée d'utilisation d'oxygène d'appoint sur 30 jours. Nous avons également défini deux critères de jugement secondaires composites : thromboembolie veineuse, infarctus aigu du myocarde, tout accident vasculaire cérébral (ischémique ou hémorragique), embolie systémique et événements indésirables majeurs des membres, avec et sans décès toutes causes.14

• Lopes RD
• de Barros et Silva PGM
• Furtado RHM
• et al

Essai clinique randomisé pour évaluer une stratégie d'anticoagulation complète de routine chez les patients atteints d'une infection à coronavirus (SARS-CoV-2) admis à l'hôpital : justification et conception de l'essai ACTION (AntiCoagulaTlon coroNavirus) – Coalition IV.

Le critère de jugement principal de sécurité était un saignement majeur ou non majeur cliniquement pertinent défini selon les critères de l'International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH).15

• Kaatz S
• Ahmad D
• Spyropoulos AC
• Schulman S

Définition des hémorragies non majeures cliniquement pertinentes dans les études des anticoagulants dans la fibrillation auriculaire et la maladie thromboembolique veineuse chez les patients non chirurgicaux : communication du SSC de l'ISTH.

Des analyses des événements hémorragiques à l'aide des définitions du Bleeding Academic Research Consortium, de la thrombolyse dans l'infarctus du myocarde et de l'utilisation globale des stratégies pour ouvrir les artères occluses ont également été effectuées.16

• Mehran R
• Rao SV
• Bhatt DL
• et al

Définitions standardisées des saignements pour les essais cliniques cardiovasculaires  : un rapport de consensus du Bleeding Academic Research Consortium.

Nous avons également prédéfini un résultat composite sur le bénéfice net composé du résultat composite sur l'efficacité et des principaux résultats sur l'innocuité (voir le plan d'analyse statistique en annexe ).14

• Lopes RD
• de Barros et Silva PGM
• Furtado RHM
• et al

Essai clinique randomisé pour évaluer une stratégie d'anticoagulation complète de routine chez les patients atteints d'une infection à coronavirus (SARS-CoV-2) admis à l'hôpital : justification et conception de l'essai ACTION (AntiCoagulaTlon coroNavirus) – Coalition IV.

Les critères de jugement secondaires étaient la durée de la supplémentation en oxygène ou de l'assistance par ventilation non invasive ou mécanique, la progression de la maladie (légère, modérée ou sévère), la réhospitalisation et l'échelle ordinale à 8 points de l'Association mondiale de la Santé (décès ; ventilation mécanique invasive et prise en charge d'un autre ; ventilation mécanique invasive seule ; ventilation non invasive ou oxygène à haut débit ; hospitalisé sous oxygène d'appoint ; hospitalisé sans besoin d'oxygène d'appoint ; non hospitalisé, avec limitation des activités ou besoin d'oxygène à domicile ; non hospitalisé, sans limitation des activités).17Synthèse de l'essai thérapeutique WHOCOVID-19.

18 Centers for Disease Control and Prevention des États-UnisConseils cliniques provisoires pour la gestion des patients atteints d'une maladie à coronavirus confirmée (COVID-19).

Les biomarqueurs de l'inflammation et de la coagulation et la troponine ont été mesurés sur la base de la pratique locale sur chaque site et analysés dans notre étude en tant que résultats exploratoires (données non présentées).Les analyses de sous-groupes prédéfinies étaient l'âge ; sexe; jours après l'apparition des symptômes ; concentration en D-dimères; utilisation de base de médicaments antiviraux, d'anticoagulation parentérale ou de corticostéroïdes ; indice de masse corporelle (≤30 kg/m2 ou >30 kg/m2) ; comorbidités cardiovasculaires; et la gravité de base de la maladie.

Un comité indépendant de classification des événements cliniques, dont les membres n'étaient pas au courant de l'attribution du traitement, a déterminé la cause du décès et tous les événements thrombotiques et hémorragiques potentiels. Tous les événements thrombotiques présumés ou suspectés ont été signalés pour décision, indépendamment de la disponibilité des tests d'imagerie. Si un test d'imagerie était disponible et positif, l'événement était classé comme une embolie pulmonaire confirmée. Si les résultats de l'imagerie n'étaient pas disponibles, mais qu'il y avait une forte suspicion clinique d'embolie pulmonaire (p. ex. hypoxémie soudaine non expliquée par une aggravation des infiltrats pulmonaires ou un dysfonctionnement ventriculaire droit), le cas était classé comme embolie pulmonaire probable. Enfin, les patients décédés de cause inconnue ont été classés comme une possible embolie pulmonaire selon la charte de classification des événements cliniques. Les définitions des résultats sont fournies en annexe (p 5).

analyses statistiques

Le plan d'analyse statistique, y compris les règles d'arrêt de l'analyse intermédiaire, a été achevé avant la fin de l'étude et la levée de l'insu des résultats de l'étude, et est disponible en annexe (pp 72-99). Étant donné que l'analyse intermédiaire a utilisé des limites de décision restrictives (Haybittle-Peto), les valeurs p finales n'ont pas été ajustées dans les résultats de l'étude. Les analyses primaires ont suivi le principe de l'intention de traiter, incluant tous les participants répartis au hasard. Les résultats pour le critère de jugement principal sont rapportés selon la méthode du ratio de gains, en considérant le traitement comme un effet fixe stratifié par état clinique (stable ou instable) tronqué à 30 jours.19

• Pocock SJ
• Ariti CA
• Collier TJ
• Wang D

Le win ratio : une nouvelle approche de l'analyse des critères composites dans les essais cliniques en fonction des priorités cliniques.

  20

• Dong G
• Qiu J
• Wang D
• Vandemeulebroecke M

Le ratio de gain stratifié.

En utilisant cette méthode, tous les patients du groupe de traitement ont été comparés à tous les patients du groupe témoin au sein de chaque strate. Initialement, les paires ont été comparées pour le temps jusqu'à la mort, tronqué à 30 jours. Si les deux patients sont décédés, le « gagnant » de la comparaison était celui qui avait un délai plus long entre le moment de la randomisation et la date du décès (au moins 1 jour plus tard). Si le match était à égalité (les deux patients sont décédés au cours de la même période de suivi ou les deux sont restés en vie jusqu'à la visite de 30 jours), la paire a ensuite été comparée pour la durée du séjour à l'hôpital et celle avec la durée de séjour la plus courte a été déclarée le « gagnant » (en considérant un écart supérieur à 2 jours). Enfin, si une deuxième égalité survenait, les patients étaient comparés pour les jours de prise en charge sans oxygène jusqu'à la visite de 30 jours et celui avec le temps le plus long sans prise en charge en oxygène était déclaré le « gagnant » (en considérant une différence supérieure à 2 jours). Ainsi, le ratio de victoires représente le nombre total de victoires divisé par le nombre total de pertes entre les deux groupes d'étude (thérapeutique vs prophylactique) au sein de chaque strate, et une valeur supérieure à 1 indique un meilleur résultat dans le groupe anticoagulation thérapeutique. Le test final a utilisé un niveau de signification de 5 % (annexe p 11). Chaque composante du résultat hiérarchique a été comparée individuellement en utilisant la même méthode de ratio de gain. Les résultats secondaires binaires à 30 jours ont été comparés à l'aide de modèles log binomiaux et les résultats ont été exprimés en risque relatif (RR). La progression de la maladie et les résultats sur une échelle ordinale à 8 points ont été comparés à l'aide de modèles de rapport de cotes proportionnels cumulatifs.17WHOCOVID-19 Synopsis de l'essai thérapeutique.

18 Centers for Disease Control and Prevention des États-UnisConseils cliniques provisoires pour la gestion des patients atteints d'une maladie à coronavirus confirmée (COVID-19).

Des IC à 95 % ont été estimés pour toutes les mesures d'effet. Les largeurs des intervalles pour les critères de jugement secondaires et autres n'ont pas été ajustées en fonction de la multiplicité. La taille de l'échantillon a été calculée sur la base de simulations de scénarios du ratio de gain en supposant les résultats suivants dans le groupe témoin de l'essai Coalition I.21

• Cavalcanti AB
• Zampieri FG
• Rosa RG
• et al

Hydroxychloroquine avec ou sans azithromycine dans le COVID-19 léger à modéré.

Pour un bilatéral de 0,05, 600 patients fournissent une puissance de 94 % pour l'analyse hiérarchique par ratio de victoire, en considérant une mortalité de 7 % ; 6 jours SD en nombre de jours en vie et hors de l'hôpital, et 5 jours SD en nombre de jours sans assistance en oxygène ; et en supposant que l'anticoagulation thérapeutique réduirait de 2 % (réduction absolue) la mortalité toutes causes confondues, réduirait le nombre moyen de jours d'hospitalisation de 1,5 jour et réduirait le nombre moyen de jours d'oxygénothérapie de 1,5 jour.Sous-groupe les analyses du résultat principal par rapport de gain ont été effectuées à l'aide de la stratégie de variance inverse pondérée.19

• Pocock SJ
• Ariti CA
• Collier TJ
• Wang D

Le win ratio : une nouvelle approche de l'analyse des critères composites dans les essais cliniques en fonction des priorités cliniques.

  20

• Dong G
• Qiu J
• Wang D
• Vandemeulebroecke M

Le ratio de gain stratifié.

Toutes les analyses ont été effectuées avec le logiciel R (version 4.0.2).

Rôle de la source de financement

Les bailleurs de fonds de l'étude n'ont joué aucun rôle dans la conception de l'étude, la collecte de données, l'analyse des données, l'interprétation des données ou la rédaction du rapport.

Résultats

Du 24 juin 2020 au 26 février 2021, 3331 patients ont été dépistés dans 31 sites au Brésil et 615 ont été répartis au hasard (311 au groupe anticoagulation thérapeutique et 304 au groupe anticoagulant prophylactique; Figure 1). Un (les caractéristiques de base étaient bien équilibrées entre les groupes (tableau 1 ; annexe p 8). Dans l'ensemble, l'âge moyen était de 56,6 ans (ET 14,3), 368 (60 %) participants étaient des hommes et l'indice de masse corporelle moyen était de 30,3 kg/m2 (SD 6,0). Au départ, 460 (75 %) patients recevaient un supplément d'oxygène et 39 (6 %) étaient dans un état cliniquement instable. Les données sur l'utilisation des médicaments au départ sont fournies dans le annexe (p 9) Le délai médian entre l'apparition des symptômes et l'hospitalisation était de 8,0 jours (IQR 6,0–10,0) et le délai médian entre l'hospitalisation et la randomisation était de 2,0 jours (1,0–3 ·0).Tableau 1Caractéristiques de base et médicaments

Les données sont moyennes (SD), n (%) ou médianes (IQR).

Globalement, tous les patients du groupe anticoagulation thérapeutique et 303 (>99%) des 304 du groupe anticoagulation prophylactique ont reçu une anticoagulation selon le protocole de l'étude (annexe p 10). Dans le groupe thérapeutique, 29 (9 %) patients ont reçu initialement de l'énoxaparine (médiane 11 jours ) et un (annexe p 10). L'analyse hiérarchique du délai jusqu'au décès, de la durée d'hospitalisation et de la durée de l'oxygène d'appoint sur 30 jours n'était pas statistiquement différente entre les groupes. Le nombre de victoires était de 28 899 (34,8 %) dans le groupe thérapeutique et de 34 288 (41,3 %) dans le groupe prophylactique (ratio de victoire 0,86 , p=0,40; figure 2, annexe p 11). Le nombre total de liens était de 19 837 (23,9 %).

Discussion

Dans cet essai ouvert, multicentrique, randomisé et contrôlé incluant des patients hospitalisés avec un COVID-19 confirmé et une concentration élevée de D-dimères, une cure d'anticoagulation thérapeutique de 30 jours avec du rivaroxaban à 20 mg par jour (et de l'énoxaparine 1 mg/kg deux fois par jour pour les patients cliniquement instables) n'a pas entraîné de meilleurs résultats cliniques, tels que mesurés par un composite hiérarchique du temps jusqu'au décès, de la durée d'hospitalisation ou de la durée de l'oxygénothérapie supplémentaire, par rapport à l'anticoagulation prophylactique à l'hôpital avec héparine. L'anticoagulation thérapeutique pendant 30 jours avec le rivaroxaban ou l'énoxaparine a entraîné une incidence plus élevée d'hémorragies majeures ou non majeures cliniquement pertinentes que l'anticoagulation prophylactique en milieu hospitalier.

À la lumière de la pandémie de COVID-19, l'identification des thérapies qui améliorent les résultats est cruciale.22

• Fanaroff AC
• Californie RM
• Harrington RA
• et al

Essais randomisés versus bon sens et observation clinique  : sujet de la semaine de la revue JACC.

  23Anticoagulation dans le COVID-19  : il est temps de disposer de preuves de haute qualité.

L'essai ACTION a utilisé une approche pragmatique comprenant des tests de laboratoire courants pour confirmer le diagnostic de COVID-19. La spécificité élevée de ces tests, en plus de la forte probabilité de pré-test dans la population étudiée, rend très improbable que le diagnostic de COVID-19 soit un faux positif et facilite également la validation externe des résultats de l'essai en pratique clinique. Le rivaroxaban, le principal anticoagulant utilisé dans le groupe thérapeutique de l'essai, a été sélectionné car il a été étudié dans le cadre d'un programme cardiovasculaire complet et il a été démontré qu'il réduit le risque d'événements thrombotiques veineux et artériels dans divers contextes cliniques.12

• Spyropoulos AC
• Ageno W
• Albers GW
• et al

Rivaroxaban pour la thromboprophylaxie après hospitalisation pour maladie.

  13

• Spyropoulos AC
• Ageno W
• Albers GW
• et al

La prophylaxie post-congé avec le rivaroxaban réduit les événements thromboemboliques mortels et majeurs chez les patients médicalement malades.

  24

• Patel MR
• Mahaffey KW
• Garg J
• et al

Rivaroxaban versus warfarine dans la fibrillation auriculaire non valvulaire.

  25

• Eikeboom JW
• Connolly SJ
• Bosch J
• et al

Rivaroxaban avec ou sans aspirine dans les maladies cardiovasculaires stables.

  26

• Guimarães HP
• Lopes RD
• de Barros E Silva PGM
• et al

Rivaroxaban in patients with atrial fibrillation and a bioprosthetic mitral valve.

Given its widespread use, favourable toxicity profile, and ease of use, a well designed randomised clinical trial was needed to ascertain whether rivaroxaban mitigates the complications of COVID-19.Randomised data on the use of therapeutic anticoagulation with heparin in patients hospitalised with COVID-19 have shown divergent results.27National Institutes of HealthNIH ACTIV trial of blood thinners pauses enrollment of critically ill COVID-19 patients.

  28National Heart, Lung, and Blood InstituteFull-dose blood thinners decreased need for life support and improved outcome in hospitalized COVID-19 patients.

Critically ill patients admitted to intensive care units did not benefit from therapeutic or intermediate doses of anticoagulation compared with prophylactic doses.27National Institutes of HealthNIH ACTIV trial of blood thinners pauses enrollment of critically ill COVID-19 patients.

  29INSPIRATION InvestigatorsEffect of intermediate-dose vs standard-dose prophylactic anticoagulation on thrombotic events, extracorporeal membrane oxygenation treatment, or mortality among patients with COVID-19 admitted to the intensive care unit: the INSPIRATION randomized clinical trial.

Our study included a small group of clinically unstable patients and our findings were consistent with the previous randomised data in this population. In contrast to these findings, preliminary results from other studies have suggested that patients with moderate COVID-19 could benefit from in-hospital therapeutic anticoagulation with heparin, regardless of D-dimer concentration.28National Heart, Lung, and Blood InstituteFull-dose blood thinners decreased need for life support and improved outcome in hospitalized COVID-19 patients.

However, these results are preliminary and not yet published in a peer-reviewed journal, and, by the time they were reported, thrombotic and bleeding outcomes had not been completely adjudicated, making the assessment of risk to benefit balance of this strategy less certain. In one completed and published randomised trial, a strategy of intermediate-dose anticoagulation was not superior to prophylactic anticoagulation, but it remains uncertain whether this absence of benefit could be explained by an anticoagulant dose lower than therapeutic anticoagulation.29INSPIRATION InvestigatorsEffect of intermediate-dose vs standard-dose prophylactic anticoagulation on thrombotic events, extracorporeal membrane oxygenation treatment, or mortality among patients with COVID-19 admitted to the intensive care unit: the INSPIRATION randomized clinical trial.

In our study, therapeutic anticoagulation with rivaroxaban did not improve clinical outcomes, but did increase bleeding. The different results between clinically stable patients in ACTION and preliminary reports from other studies might be explained by the type of anticoagulant used in each trial. Nonetheless, the similar rates of thrombotic events and increases in bleeding with therapeutic anticoagulation are important findings for physicians in clinical practice, and might help in the decision-making process when treating patients with COVID-19. The most likely explanation for the lack of effect of rivaroxaban in the ACTION study, compared with heparin and its derivatives in previous studies, is that rivaroxaban, a direct, selective factor Xa inhibitor, does not share heparin's possible pleiotropic effects. Heparins, which inhibit multiple coagulation proteases, might have other anti-inflammatory and antiviral effects, some of which might be specific to COVID-19.30

• Buijsers B
• Yanginlar C
• Maciej-Hulme ML
• de Mast Q
• van der Vlag J

Beneficial non-anticoagulant mechanisms underlying heparin treatment of COVID-19 patients.

In addition, the high use of corticosteroids in ACTION might have attenuated the effect of the possible lack of anti-inflammatory effect of rivaroxaban, but does not completely eliminate the potential effect of additional suppression of inflammation with heparin for these patients. Lung microvascular thrombosis contributing to respiratory worsening in COVID-19 might not be primarily preventable by factor Xa inhibition, but possibly mainly by direct thrombin inhibition or antithrombin activation. Additionally, the therapeutic anticoagulation administration route (oral vs subcutaneous) was different between studies and might explain, at least in part, the different results. Patients hospitalised with COVID-19 might have abnormal absorption of oral anticoagulation, leading to erratic and variable effects, which could also contribute to different findings between the studies. We are not aware of other completed randomised clinical trials of therapeutic oral anticoagulants in COVID-19. In this regard, our results are important to the clinical community, suggesting that the routine use of the direct-acting factor Xa inhibitor rivaroxaban at a therapeutic dose does not provide clinical benefit to patients hospitalised with COVID-19 when compared with traditional thromboprophylaxis with heparin.There are limitations to the ACTION trial. The open-label design has a potential risk of bias, especially with respect to clinical event ascertainment. Adherence to the medication at the end of the study was assessed through pill count done by patients via telephone call and not in an in-person medical evaluation. Nevertheless, the primary composite hierarchical outcome included only objective information : death, days of hospitalisation, and days of oxygen support. There was no routine screening of ischaemic events for asymptomatic patients. However, to further reduce the risk of bias, there was a blinded adjudication process for the secondary outcomes using standard definitions. reports of adverse events, unknown causes of death, or changes in antithrombotic therapy, to ensure that no relevant events were missed. In addition, for clinical events occurring after hospital discharge, the same source documents were collected as if the patient had the same event during the index hospitalisation. These documents included medical records and results for laboratory tests that were processed and prepared for central and blinded adjudication. Another aspect to be considered is that the primary therapeutic anticoagulation therapy tested in the trial was rivaroxaban and only a small number of patients received therapeutic anticoagulation with enoxaparin, which represented the subgroup of patients who were clinically unstable at randomisation. Thus, regarding external validity, the results of the current study apply mainly to the use of rivaroxaban in clinically stable patients hospitalised with confirmed COVID-19 within 14 days from symptom onset, elevated D-dimer concentration, and without indication for therapeutic anticoagulation. Trials in patients in critical condition have been previously reported,27National Institutes of HealthNIH ACTIV trial of blood thinners pauses enrollment of critically ill COVID-19 patients.

  29INSPIRATION InvestigatorsEffect of intermediate-dose vs standard-dose prophylactic anticoagulation on thrombotic events, extracorporeal membrane oxygenation treatment, or mortality among patients with COVID-19 admitted to the intensive care unit: the INSPIRATION randomized clinical trial.

and studies of anticoagulation in outpatients with COVID-19 are ongoing.In conclusion, in patients hospitalised with COVID-19 with elevated D-dimer concentration, initial in-hospital therapeutic anticoagulation with rivaroxaban for stable patients or enoxaparin for unstable patients followed by rivaroxaban through 30 days did not improve clinical outcomes and increased bleeding compared with in-hospital prophylactic anticoagulation. Thus, the use of therapeutic-dose rivaroxaban, and other direct oral anticoagulants, should be avoided in hospitalised patients with COVID-19 who do not have an evidence-based indication for oral anticoagulation. Ongoing clinical trials will address the efficacy and safety of other antithrombotic regimens in patients with COVID-19.

Contributors

RDL, PGMdBeS, RHMF, and OB conceived the trial and wrote the initial proposal. All other authors contributed intellectually relevant content. BB and LPD estimated the sample size and drafted the statistical analysis plan. The initial draft of the manuscript was written by RDL and PGMdBeS, who had full access to and verified all the data underlying the study. All authors had access to the data, contributed to the manuscript, agreed to submit for publication, and vouch for the integrity, accuracy, and completeness of the data and for the fidelity of the trial to the protocol.

Data sharing

Anonymised participant data can be made available upon requests directed to the corresponding author. Proposals will be reviewed on the basis of scientific merit. After approval of a proposal, data can be shared through a secure online platform after signing a data access agreement.

Declaration of interests

JHA reports grants and personal fees from Bristol-Myers Squibb and CSL Behring; grants from AstraZeneca, CryoLife, US Food & Drug Administration, US National Institutes of Health, Sanofi, VoluMetrix, and Boehringer Ingelheim; personal fees from Pfizer, AbbVie Pharmaceuticals, Portola Pharmaceuticals, Quantum Genetics, Teikoku Pharmaceuticals, VA Cooperative Studies Program, and Zafgen, outside of the submitted work. AA reports consultant and lecture fees from Bayer, NovoNordisk, and LillyBaxter; lecture fees from Daichii-Sankyo; and research grants from Bayer, EMS Pharma, and the Population Health Research Institute, outside of the submitted work. LCPA reports personal fees from Baxter, Pfizer, and Halex-Istar; and grants from Ache Laboratorios Farmaceuticos, outside of the submitted work. OB reports grants from AstraZeneca, Pfizer, Bayer, Boehringer Ingelheim, Servier, and Amgen, and advisory board and personal fees from Novartis, outside of the submitted work. ABC reports grants from Bayer outside of the submitted work. GEC-S reports grants from Novartis and Air Liquide, outside of the submitted work. PGMdBeS reports grants from Bayer, Roche, and Pfizer, outside of the submitted work. MDAD reports personal fees, non-financial support, and other (advisory board participation) from Pfizer; personal fees and non-financial support from Bayer; personal fees and other (advisory board participation) from Servier; and personal fees from Boehringer Ingelheim, Daiichi Sankyo, and AstraZeneca, outside of the submitted work. RHMF reports grants from Bayer during the conduct of the study; and grants and personal fees from AstraZeneca and Servier, personal fees and non-financial support from Bayer, grants and non-financial support from EMS Pharma, and grants from Aché, Health Canada, and the Brazilian Ministry of Health, outside of the submitted work. MBG reports personal fees from COALITION COVID-19 Brazil and Bayer during the conduct of the study. RDL reports grants and personal fees from Bristol-Myers Squibb, Pfizer, GlaxoSmithKline, Medtronic PLC, and Sanofi; and personal fees from Amgen, Bayer, and Boehringer Ingelheim, outside of the submitted work. AVSM reports personal fees, non-financial support, and other (advisory board participation) from Bayer and Pfizer; personal fees and other (advisory board participation) from Novartis; personal fees and non-financial support from Zodiac; and personal fees from Ferring, Janssen, Sanofi, and AstraZeneca, outside of the submitted work. FCN reports grants and personal fees from Boehringer Ingelheim; and personal fees from Bayer and Pfizer, outside of the submitted work. ER reports grants and consulting fees from Bayer and Pfizer; grants from the Brazilian Ministry of Science and Technology; and personal fees from Aspen Pharma, Biomm Pharma, and Daiichi Sankyo, outside of the submitted work. ATR reports personal fees from Sanofi and Bayer, outside of the submitted work. VCV reports grants from Aspen Pharma, Pfizer, and Cristalia, outside of the submitted work. All other authors declare no competing interests.

Acknowledgments

This trial was an investigator-initiated study with financial support from Coalition COVD-19 Brazil and Bayer SA, who provided the study drug and partial financial support. We are grateful to all site staff who helped to enrol participants and to all health-care professionals who took care of our patients during this protocol.

Supplementary Material

Les références

1. 1.
   • Iba T
   • Levy JH
   • Connors JM
   • et al

   Coagulopathy of coronavirus disease 2019.

   Crit Care Med. 2020 ; 48 : 1358-1364

2. 2.
   • Ackermann M
   • Verleden SE
   • Kuehnel M
   • et al

   Pulmonary vascular endothelialitis, thrombosis, and angiogenesis in COVID-19.

   N Engl J Med. 2020 ; 383 : 120-128

3. 3.
   • Gungor B
   • Atici A
   • Baycan OF
   • et al

   Elevated D-dimer levels on admission are associated with severity and increased risk of mortality in COVID-19 : a systematic review and meta-analysis.

   Am J Emerg Med. 2021; 39 : 173-179

4. 4.
   • Jiménez D
   • García-Sanchez A
   • Rali P
   • et al

   Incidence of VTE and bleeding among hospitalized patients with coronavirus disease 2019 : a systematic review and meta-analysis.

   Chest. 2021; 159 : 1182-1196

5. 5.
   • Roberts LN
   • Whyte MB
   • Georgiou L
   • et al

   Postdischarge venous thromboembolism following hospital admission with COVID-19.

   Blood. 2020 ; 136 : 1347-1350

6. 6.
   • Al-Samkari H
   • Karp Leaf RS
   • Dzik WH
   • et al

   COVID-19 and coagulation : bleeding and thrombotic manifestations of SARS-CoV-2 infection.

   Blood. 2020 ; 136 : 489-500

7. 7.
   • Moores LK
   • Tritschler T
   • Brosnahan S
   • et al

   Prevention, diagnosis, and treatment of VTE in patients with coronavirus disease 2019 : CHEST Guideline and Expert Panel Report.

   Chest. 2020 ; 158 : 1143-1163

8. 8.
   • Cuker A
   • Tseng EK
   • Nieuwlaat R
   • et al

   American Society of Hematology 2021 guidelines on the use of anticoagulation for thromboprophylaxis in patients with COVID-19.

   Blood Adv. 2021; 5 : 872-888

9. 9.
   • Spyropoulos AC
   • Levy JH
   • Ageno W
   • et al

   Scientific and Standardization Committee communication : clinical guidance on the diagnosis, prevention, and treatment of venous thromboembolism in hospitalized patients with COVID-19.

   J Thromb Haemost. 2020 ; 18 : 1859-1865

10. dix.
    • Nadkarni GN
    • Lala A
    • Bagiella E
    • et al

    Anticoagulation, bleeding, mortality, and pathology in hospitalized patients with COVID-19.

    J Am Coll Cardiol. 2020 ; 76 : 1815-1826

11. 11.
    • Frydman GH
    • Streiff MB
    • Connors JM
    • Piazza G

    The potential role of coagulation factor Xa in the pathophysiology of COVID-19 : a role for anticoagulants as multimodal therapeutic agents.

    TH Open. 2020 ; 4 : e288-e299

12. 12.
    • Spyropoulos AC
    • Ageno W
    • Albers GW
    • et al

    Rivaroxaban for thromboprophylaxis after hospitalization for medical illness.

    N Engl J Med. 2018; 379 : 1118-1127

13. 13.
    • Spyropoulos AC
    • Ageno W
    • Albers GW
    • et al

    Post-discharge prophylaxis with rivaroxaban reduces fatal and major thromboembolic events in medically ill patients.

    J Am Coll Cardiol. 2020 ; 75 : 3140-3147

14. 14.
    • Lopes RD
    • de Barros e Silva PGM
    • Furtado RHM
    • et al

    Randomized clinical trial to evaluate a routine full anticoagulation strategy in patients with coronavirus infection (SARS-CoV-2) admitted to hospital : rationale and design of the ACTION (AntiCoagulaTlon cOroNavirus)–Coalition IV trial.

    Am Heart J. 2021; ()

15. 15.
    • Kaatz S
    • Ahmad D
    • Spyropoulos AC
    • Schulman S

    Definition of clinically relevant non-major bleeding in studies of anticoagulants in atrial fibrillation and venous thromboembolic disease in non-surgical patients: communication from the SSC of the ISTH.

    J Thromb Haemost. 2015 ; 13 : 2119-2126

16. 16.
    • Mehran R
    • Rao SV
    • Bhatt DL
    • et al

    Standardized bleeding definitions for cardiovascular clinical trials: a consensus report from the Bleeding Academic Research Consortium.

    Circulation. 2011; 123 : 2736-2747

17. 17.COVID-19 therapeutic trial synopsis.
18. 18.
    • US Centers for Disease Control and Prevention

    Interim clinical guidance for management of patients with confirmed coronavirus disease (COVID-19).

19. 19.
    • Pocock SJ
    • Ariti CA
    • Collier TJ
    • Wang D

    The win ratio : a new approach to the analysis of composite endpoints in clinical trials based on clinical priorities.

    Eur Heart J. 2012; 33 : 176-182

20. 20.
    • Dong G
    • Qiu J
    • Wang D
    • Vandemeulebroecke M

    The stratified win ratio.

    J Biopharm Stat. 2018; 28 : 778-796

21. 21.
    • Cavalcanti AB
    • Zampieri FG
    • Rosa RG
    • et al

    Hydroxychloroquine with or without azithromycin in mild-to-moderate COVID-19.

    N Engl J Med. 2020 ; 383 : 2041-2052

22. 22.
    • Fanaroff AC
    • Califf RM
    • Harrington RA
    • et al

    Randomized trials versus common sense and clinical observation : JACC review topic of the week.

    J Am Coll Cardiol. 2020 ; 76 : 580-589

23. 23.Anticoagulation in COVID-19 : it is time for high-quality evidence.

    J Am Coll Cardiol. 2020 ; 76 : 1827-1829

24. 24.
    • Patel MR
    • Mahaffey KW
    • Garg J
    • et al

    Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation.

    N Engl J Med. 2011; 365 : 883-891

25. 25.
    • Eikelboom JW
    • Connolly SJ
    • Bosch J
    • et al

    Rivaroxaban with or without aspirin in stable cardiovascular disease.

    N Engl J Med. 2017; 377 : 1319-1330

26. 26.
    • Guimarães HP
    • Lopes RD
    • de Barros E Silva PGM
    • et al

    Rivaroxaban in patients with atrial fibrillation and a bioprosthetic mitral valve.

    N Engl J Med. 2020 ; 383 : 2117-2126

27. 27.
    • Instituts nationaux de la santé

    NIH ACTIV trial of blood thinners pauses enrollment of critically ill COVID-19 patients.

28. 28.
    • National Heart, Lung, and Blood Institute

    Full-dose blood thinners decreased need for life support and improved outcome in hospitalized COVID-19 patients.

29. 29.
    • INSPIRATION Investigators

    Effect of intermediate-dose vs standard-dose prophylactic anticoagulation on thrombotic events, extracorporeal membrane oxygenation treatment, or mortality among patients with COVID-19 admitted to the intensive care unit: the INSPIRATION randomized clinical trial.

    JAMA. 2021; 325 : 1620-1630

30. 30.
    • Buijsers B
    • Yanginlar C
    • Maciej-Hulme ML
    • de Mast Q
    • van der Vlag J

    Beneficial non-anticoagulant mechanisms underlying heparin treatment of COVID-19 patients.

    EBioMedicine. 2020 ; 59102969

Article Info

Publication History

Identification

DOI : https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)01203-4

© 2021 Elsevier Ltd. All rights reserved.

ScienceDirect

Access this article on ScienceDirect