Par Charles PillerApr. 7, 2020, 18:20

Les rapports COVID-19 de Science sont pris en charge par le Pulitzer Center.

La récente autorisation d'utilisation d'urgence (EUA) de la Food and Drug Administration (FDA) pour deux médicaments contre le paludisme pour traiter le COVID-19, basée sur de minces preuves d'efficacité, a compromis la recherche pour découvrir la valeur réelle des médicaments contre le coronavirus pandémique, selon une ancienne agence cadres sous le président Donald Trump et l'ancien président Barack Obama. Ils accusent également que l'EUA du 28 mars pour le phosphate de chloroquine et le sulfate d'hydroxychloroquine mine l'autorité scientifique de la FDA parce qu'il semble être une réponse non pas à des preuves scientifiques, mais à un fervent plaidoyer pour les médicaments par Trump et d'autres personnalités politiques.

La FDA dispose de plusieurs mécanismes pour permettre l'utilisation de médicaments expérimentaux non approuvés pour un petit nombre de patients désespérément malades en dehors des essais cliniques. Étant donné que la chloroquine et l'hydroxychloroquine sont approuvées pour le paludisme, les médecins pourraient les prescrire « hors AMM » pour les patients COVID-19 même sans EUA. Depuis que Trump a approuvé les médicaments pour la première fois le 19 mars, cependant, des pénuries ont été signalées, privant certaines personnes atteintes de troubles auto-immunes tels que le lupus qui dépendent également de l'hydroxychloroquine. L'EUA ajoutera immédiatement des dizaines de millions de doses de médicaments pour distribution aux patients COVID-19 hospitalisés via les centres de santé.

Trump a suggéré que l'EUA était nécessaire parce que des essais cliniques efficaces des médicaments prendraient trop de temps pendant la crise mondiale. Lors d'une conférence de presse le 5 avril, il a déclaré: « Nous n'avons pas le temps d'aller dire: » Eh bien, prenons quelques années et testons-le, et allons tester avec les tubes à essai et les laboratoires « . « 

« J'adorerais faire ça, mais nous avons des gens qui meurent aujourd'hui », a-t-il ajouté.

Scott Gottlieb, commissaire de la FDA sous Trump jusqu'à l'année dernière, a toujours appelé à davantage de recherches sur l'efficacité de l'hydroxychloroquine, avec ou sans l'antibiotique azithromycine. « Si le combo de drogues fonctionne, son effet est probablement suffisamment subtil pour que seuls des essais rigoureux et à grande échelle le découvrent », a-t-il tweeté le 5 avril.

Margaret Hamburg, commissaire de la FDA pendant la majeure partie du mandat d'Obama, y ​​compris les crises H1N1, Zika et Ebola, se dit « surprise et perturbée » par l'EUA. « Je comprends le désir de trouver de l'espoir, mais nous avons besoin de plus de preuves que ce qui est actuellement disponible avant d'encourager une utilisation généralisée », explique Hamburg, ancien président de l'AAAS Des informations précieuses sur les essais cliniques sur les deux médicaments contre le paludisme pourraient être rassemblées en quelques semaines, ajoute Hambourg, mais l'EUA pourrait rendre cela plus difficile. « Rendre les médicaments disponibles d'une manière plus répandue pourrait en fait nuire à la capacité d'obtenir les données dont nous avons besoin. »

Depuis 2005, la FDA a émis plus de 100 fois des EUA, principalement pour des tests de diagnostic visant à détecter les agents pathogènes émergents, dont 34 autorisations de tests pour le nouveau coronavirus qui cause le COVID-19. (Voici un tableau de tous les EUA.) Les autorisations récentes pour l'utilisation de la chloroquine et de l'hydroxychloroquine, basées sur ce que la FDA a cité comme « données cliniques in vitro et anecdotiques limitées dans les séries de cas », et les directives de traitement COVID-19 chinois et sud-coréen, est tombé en dessous des normes antérieures pour les EUA thérapeutiques, disent Hambourg et d'autres. En revanche, l’Agence européenne des médicaments a appelé à l’utilisation des médicaments uniquement dans les essais cliniques ou à une utilisation d’urgence telle que définie par les politiques de chaque pays.

Les seuls EUA comparables – un antibiotique pour traiter l'anthrax en 2011 et des médicaments antiviraux pour traiter le virus de la grippe pandémique H1N1 en 2009 – ont bénéficié de preuves beaucoup plus solides de sécurité et d'efficacité, ont déclaré d'anciens responsables de la FDA. Même alors, l'un des médicaments autorisés contre le H1N1 s'est avéré inefficace.

Les EUA pourraient s'avérer cruciaux dans la nouvelle pandémie, mais seulement s'ils sont crédibles, dit Luciana Borio, ancienne scientifique en chef de la FDA qui a dirigé la préparation médicale et la défense biologique pour le Conseil de sécurité nationale de Trump. « Vous voulez que l'EUA soit considérée par le public comme une mesure que le gouvernement prend pour faciliter l'accès à un produit qui, selon lui, présente des avantages qui l’emportent sur les risques. Non, « nous ne sommes pas sûrs » « , explique Borio, qui faisait partie d'une équipe mise en place sous Obama pour coordonner les actions de lutte contre les pandémies qui ont été éliminées par l'administration Trump lors d'une réorganisation en 2018.

Rendre les médicaments disponibles d'une manière plus répandue pourrait en fait nuire à la capacité d'obtenir les données dont nous avons besoin.

Margaret Hamburg, ancienne commissaire de la FDA

Bien que l'Organisation mondiale de la santé ait jugé le mois dernier que les deux médicaments antipaludiques méritaient d'être testés dans des essais mondiaux de traitement COVID-19 organisés rapidement, la poussée d'utiliser l'hydroxychloroquine – elle est considérée comme une forme relativement sûre de chloroquine – à grande échelle aux États-Unis après un tweet de Trump. Le 21 mars, il a déclaré que lorsqu'il est pris avec de l'azithromycine, le médicament a « une réelle chance d'être l'un des plus grands changeurs de jeu de l'histoire de la médecine ». Trump a cité un petit essai français de 42 patients COVID-19 qui a été critiqué pour ses lacunes largement considérées comme rendant ses conclusions peu fiables. Même l'International Society of Antimicrobial Chemotherapy, éditeur de la revue à comité de lecture qui a publié l'étude, a récemment déclaré qu'elle « ne répond pas aux normes attendues de la Société ».

Le commissaire de la FDA, Stephen Hahn, a d'abord tenté de modérer l'enthousiasme du président, appelant à des essais cliniques comme première étape lors d'une conférence de presse le 19 mars. Neuf jours plus tard, avec la montée en puissance de ces essais, l'EUA a autorisé les centres de soins de santé à puiser dans l'approvisionnement massif du National Strategic Stockpile en médicaments pour « le traitement du COVID-19 lorsque les essais cliniques ne sont pas disponibles ou que la participation n'est pas possible ». La FDA a déclaré qu'en l'absence d'alternatives approuvées ou disponibles pour le traitement de COVID-19, les « avantages connus et potentiels des médicaments… l’emportent sur les risques connus et potentiels ».

La scientifique en chef de la FDA, Denise Hinton, qui a signé l'EAU, n'a pas répondu à une demande de commentaires. Un porte-parole de la FDA a écrit dans un e-mail que l'EUA n'était pas une réponse aux provocations de Trump. Au lieu de cela, a déclaré le porte-parole, il a été préparé par le personnel de carrière qui a consulté les agences fédérales compétentes, et était basé sur « des études dans des pays comme la Chine, la Corée et la France ». Deux petits essais chinois, que de nombreux chercheurs et cliniciens spécialistes des maladies infectieuses considèrent comme plus fiables sur le plan scientifique que l'étude française que Trump a tweeté, sont arrivés à des conclusions opposées. Dans l'un, les patients sous COVID-19 prenant de l'hydroxychloroquine ont eu de meilleurs résultats, et dans l'autre, ceux qui ont reçu un placebo se sont améliorés davantage. Un deuxième petit essai français a révélé que l'hydroxychloroquine plus l'azithromycine étaient inefficaces pour les patients atteints de COVID-19 gravement malades.

Borio, maintenant vice-président d'In-Q-Tel, une société de capital-risque axée sur la sécurité nationale, ajoute que la FDA, en émettant l'EUA, a également ignoré le bilan des médicaments contre d'autres virus. Elle cite « une longue histoire d'avoir essayé l'hydroxychloroquine comme traitement pour les infections virales émergentes, et de la voir ne pas aider les patients malgré une certaine activité in vitro et même dans des modèles animaux ».

Entrave aux essais cliniques

David Boulware, chercheur en maladies infectieuses à l'Université du Minnesota, Twin Cities, travaillant sur les essais COVID-19, suggère que l'EUA pourrait entraver le test d'un autre traitement COVID-19 potentiel. Il dit que des collègues travaillant sur un essai randomisé, contrôlé par placebo et multisite sur le remdesivir, le médicament antiviral expérimental de Gilead Sciences, ont rencontré des patients hospitalisés COVID-19 qui demandent: « Est-ce que je veux obtenir un placebo ? Je suis vraiment malade et je peux obtenir de l'hydroxychloroquine.  » Certains se retirent de l'étude remdesivir, dit Boulware.

Les gens disent que le temps de faire ces études n'est pas pendant une urgence de santé publique – c'est trop dur. En fait, c'est le meilleur moment, car avec une crise qui se déroule, vous avez la plus grande opportunité de découvrir ces produits le plus rapidement possible, en raison de l'inscription rapide.

Luciana Borio, ancienne scientifique en chef par intérim de la FDA

À dessein ou non, et malgré le scepticisme de nombreux médecins, la FDA aurait pu faire de l'hydroxychloroquine la norme de soins de facto pour le COVID-19, suggèrent-ils et d'autres. Cela pourrait également saper les essais COVID-19 de celui-ci et de la chloroquine. Il est trop tôt pour savoir quel pourrait être l'impact Mais Peter Lurie, médecin et cadre de la FDA sous Obama et Trump, qui dirige maintenant le Center for Science in the Public Interest, un groupe de défense de Washington, D.C., affirme que l'EUA affaiblit l'incitation à s'inscrire à un procès. « Pourquoi prendre 50% de chances d’obtenir un placebo alors que vous pouvez être sûr d’obtenir un médicament que vous espérez obtenir ? Vous vous retrouvez alors dans une situation où un médicament est largement utilisé et aucune preuve de son efficacité pour cette indication n'est jamais générée. « 

Avec tant de personnes qui meurent de COVID-19, demander plus de données avant une utilisation généralisée des médicaments contre le paludisme peut être « un message difficile », concède Hambourg. « Les gens veulent avoir accès à un traitement pour eux et leurs proches. Mais jusqu'à ce que [it’s] examinés avec une certaine rigueur, nous ne saurons pas si cela fonctionnera maintenant, et il est également difficile d’obtenir des réponses pour les patients de demain et de l’avenir. « 

Borio ajoute que les procès appropriés ne doivent pas tarder. « Les gens disent que le temps de faire ces études n'est pas pendant une urgence de santé publique – c'est trop difficile. En fait, c'est le meilleur moment, car avec une crise qui se déroule, vous avez la plus grande opportunité de découvrir ces produits de la manière la plus rapide, en raison de l'inscription rapide « , dit-elle. « S'il s'agit d'un blockbuster, nous le saurions si vite. »

La FDA a refusé de commenter spécifiquement les problèmes d'inscription aux essais, mais a déclaré qu'elle travaillait avec d'autres agences fédérales pour planifier des essais cliniques des deux médicaments.

Les risques augmentent lorsque des millions de personnes consomment un médicament

Certains observateurs de la FDA défendent l'agence en soulignant qu'elle a parfois donné une approbation commerciale complète aux médicaments sur la base de preuves relativement rares, y compris un traitement controversé pour la dystrophie musculaire de Duchenne l'année dernière. Erika Lietzan de la faculté de droit de l'Université du Missouri, qui étudie la réglementation des aliments et des médicaments, a cité Ceprotin – un produit biologique destiné à traiter les patients atteints d'un problème de coagulation sanguine potentiellement mortel génétiquement lié – approuvé par la FDA en 2007 sur la base d'un essai non randomisé de seulement 18 sujets.

Mais les maladies rares traitées par ces actions de la FDA affectent peu de personnes par rapport à COVID-19. Lorsque la FDA approuve un médicament avec des effets secondaires connus et potentiellement mortels à utiliser par des millions de personnes hospitalisées pour traiter une maladie mal comprise, le potentiel de préjudice augmente de façon exponentielle, préviennent Lurie et d'autres.

« Ce qui est tout à fait certain: lorsque vous exposez un grand nombre de personnes à [hydroxychloroquine], il y aura des effets indésirables importants « , y compris la toxicité cardiaque parfois mortelle, dit Lurie. « Cela peut être acceptable dans le cadre des avantages connus, mais il est plus difficile à accepter quand il n'y en a pas maintenant et pourrait ne jamais être la preuve d'un avantage. »

« L'idée que nous n'avons rien à perdre en essayant quoi que ce soit avec la moindre lueur d'espoir est terriblement erronée », ajoute Patricia Zettler, professeur de droit à l'Ohio State University, Columbus, et ancien conseiller juridique adjoint de la FDA sous Obama. « En tant que société, nous risquons de perdre l'occasion de comprendre ce qui fonctionne réellement et ce qui ne fonctionne pas. »

Un autre problème de sécurité est apparu le 20 mars, lorsque la FDA a levé ses restrictions à l'importation sur les laboratoires Ipca, l'un des principaux fabricants indiens de médicaments. La FDA a cité à plusieurs reprises la société pour des défaillances de fabrication, plus récemment dans un rapport d'inspection cinglant en août 2019 pour répondre à la demande croissante des États-Unis. Il a déclaré que la société « avait accepté de prendre des mesures supplémentaires d'atténuation de la qualité » pour les médicaments.

« Ipca a eu des problèmes d'intégrité des données et des échecs en cascade dans le contrôle de la qualité », explique Hamburg, qui a dirigé la FDA lorsque la société a été citée pour de tels problèmes en 2014. « Cela me signale que ce n'est probablement pas un médicament que nous voulons de ce fournisseur. »

Un dangereux précédent ?

Les observateurs de la FDA se demandent également comment l'agence répondra au prochain remède soutenu par des rapports anecdotiques face aux craintes du public concernant un nombre croissant de morts et des pressions présidentielles. Les candidats ne manquent pas, y compris le zinc, le remdesivir, le favipiravir, un médicament contre la grippe japonais (de marque Avigan), et un produit à base de cellules souches présenté par l'avocat de Trump, Rudy Giuliani. La FDA a déclaré que, selon la loi, elle « ne peut généralement pas confirmer, nier ou commenter » de telles perspectives et « ne spéculera pas » sur les futurs EUA; il a cependant déjà approuvé les tests du produit à base de cellules souches dans un essai clinique sur des patients COVID-19.

« Lorsque la base de preuves pour l'octroi de l'EUA est aussi fragile que cela, la question devient, » Dont l'EUA ne sera pas accordée, en particulier dans le contexte d'une épidémie ? « , A déclaré Lurie. « Que se passe-t-il lorsque l’épidémie n’est pas [historically] mauvais, alors que c'est juste une mauvaise saison de la grippe ? « 

Et Hambourg dit qu'elle craint qu'avec son EUA, la FDA ait pris « un pas loin de la rigueur scientifique, vers un système qui est beaucoup plus sujet à toutes sortes d'interférences, des vœux pieux aux motivations politiques et économiques franches ».