Adsorption de cytokines et ECMO chez les patients atteints de COVID-19 – Réponse de l'auteur

Nous remercions Andrey Rybalko, Pasquale Nardelli et leurs collègues pour avoir discuté de manière critique les résultats de notre essai CYCOV1

• Supady A
• Weber E
• Rieder M
• et al

Adsorption des cytokines chez les patients atteints de pneumonie COVID-19 sévère nécessitant une oxygénation extracorporelle par membrane (CYCOV)  : un essai monocentrique, ouvert, randomisé et contrôlé.

et soulevant des points valides.Nous convenons que la randomisation ne peut pas empêcher les différences entre les groupes dans les paramètres de base. Cependant, nous ne partageons pas l'inquiétude selon laquelle les patients du groupe d'adsorption des cytokines étaient particulièrement malades au départ. Le nombre de patients présentant des comorbidités connues (12 [71%] sur 17 dans le groupe adsorption des cytokines vs dix [59%] sur 17 dans le groupe témoin) ne différaient pas de manière significative. Il en a été de même pour la durée de la ventilation invasive avant le début de l'oxygénation extracorporelle par membrane (ECMO) avec ou sans adsorption de cytokines (5 jours vs 4 jours).

La pression partielle médiane d'oxygène artériel (PaO2) et la médiane du rapport entre la pression partielle d'oxygène artériel et la fraction d'oxygène inspiré (rapport PaO2/FiO2) étaient plus faibles au départ dans le groupe d'adsorption des cytokines. Nous avons effectué des analyses post-hoc approfondies pour détecter un effet potentiel de ces déséquilibres aléatoires sur la survie. Dans les analyses de régression logistique et dans les analyses de régression de Cox simples et multiples, les ratios PaO2 et PaO2/FiO2 au départ n'ont pas montré d'effet significatif sur la survie. De même, le support de la norépinéphrine au départ et le changement du support de la norépinéphrine du départ à 72 h et le bilan hydrique cumulé du départ à 72 h n'ont pas eu d'effet significatif sur la survie. Des observations similaires ont été faites pour les paramètres d'inflammation (interleukine-6, protéine C réactive, procalcitonine, ferritine) et les paramètres de coagulation (D-dimères, facteur Willebrand). Pris ensemble, des différences mineures dans les paramètres de base n'expliquaient pas les différences de survie observées entre les groupes.

Dans notre centre, pendant la pandémie de COVID-19 en cours, la capacité de l'ECMO n'a jamais été saturée ni même dépassée. Nous avons donc appliqué en continu les critères de sélection conventionnels pour l'ECMO inchangés par rapport aux critères utilisés avant la pandémie de COVID-19.2

• Supady A
• Badulak J
• Evans L
• Curtis JR
• Brodie D

Doit-on rationner l'oxygénation extracorporelle par membrane pendant la pandémie de COVID-19.

  3

• Badulak J
• Antonini MV
• CM permanent
• et al

Oxygénation extracorporelle par membrane pour COVID-19  : mises à jour des directives 2021 de l'Extracorporeal Life Support Organization.

Nous convenons que les patients recevant un soutien ECMO ont de moins bons résultats plus ils sont ventilés mécaniquement avant le début de l'ECMO. Dans notre centre, conformément aux recommandations de l'Extracorporeal Life Support Organization, la ventilation mécanique prolongée est considérée comme une contre-indication relative à l'ECMO (> 7 jours), mais nous ne considérons pas un temps spécifique sous ventilation mécanique comme une contre-indication absolue.4

• Tonna JE
• Abrams D
• Brodie D
• et al

Prise en charge des patients adultes pris en charge par oxygénation extracorporelle veino-veineuse (VV ECMO)  : directive de l'Extracorporeal Life Support Organization (ELSO).

Les données suggèrent que les patients sélectionnés peuvent bénéficier de l'ECMO même après des périodes prolongées de ventilation mécanique.5

• Supady A
• Taccone FS
• PM lépreux
• Ziegeler S
• Staudacher DL

Survie après oxygénation extracorporelle par membrane dans le SDRA COVID-19 sévère : résultats d'un registre international multicentrique.

Au cours de l'essai CYCOV,1

• Supady A
• Weber E
• Rieder M
• et al

Adsorption des cytokines chez les patients atteints de pneumonie COVID-19 sévère nécessitant une oxygénation extracorporelle par membrane (CYCOV)  : un essai monocentrique, ouvert, randomisé et contrôlé.

quatre systèmes ECMO différents et trois stratégies de canulation différentes ont été utilisés (tableau). Le critère d'évaluation secondaire, le nombre de jours sous ECMO, a été rapporté en annexe de l'article.1

• Supady A
• Weber E
• Rieder M
• et al

Adsorption des cytokines chez les patients atteints de pneumonie COVID-19 sévère nécessitant une oxygénation extracorporelle par membrane (CYCOV)  : un essai monocentrique, ouvert, randomisé et contrôlé.

TableStratégies de canulation, systèmes et paramètres d'ECMO et aPTT au cours des 72 premières heures après le début de l'ECMO

Les données sont n (%) ou médianes (IQR). aPTT = temps de prothrombine activé. ECMO = oxygénation extracorporelle par membrane.

Nous avons recruté des patients dans l'essai CYCOV du 29 mars au 29 décembre 2020. Pendant ce temps, des essais cliniques révolutionnaires ont été menés et publiés à un rythme sans précédent et les normes de traitement ont dû être révisées dans un court laps de temps. Pour des raisons éthiques, nous ne pouvions pas adhérer à un régime de traitement fixe, mais nous devions tenir compte de ces changements et adapter nos normes de traitement. Ces développements, cependant, ne peuvent pas expliquer les différences de survie observées entre les deux groupes d'étude. Concernant son effet sur la survie, le changement le plus important a sans aucun doute été l'introduction de la méthylprednisolone.6

• Horby P
• Lim WS
• Emberson JR
• et al

Dexaméthasone chez les patients hospitalisés atteints de COVID-19.

Dans l'essai CYCOV, le nombre de patients recevant de la méthylprednisolone dans les deux groupes était bien équilibré. Le traitement anticoagulant chez tous les patients a été administré conformément à nos normes de traitement internes préexistantes pour l'ECMO et le CytoSorb. Les patients sous ECMO veino-veineux ont reçu un traitement anticoagulant par héparine non fractionnée ou argatroban, visant un temps de prothrombine activé (aPTT) de 40 à 50 s. Chez les patients présentant des complications hémorragiques, un TCA inférieur a été accepté (40 s, si acceptable au regard des complications hémorragiques) ; en cas de signes de thrombose du circuit ECMO (ne nécessitant pas un échange immédiat ou rapide du système), une plage aPTT de 50 à 60 s était visée. Pendant le traitement avec CytoSorb, la cible aPTT était de 60 à 80 s. La même plage cible a été appliquée en cas de thromboembolie du patient (par exemple, embolie pulmonaire ou thrombose veineuse profonde ; tableau). Nous convenons que l'évaluation de l'efficacité de l'adsorption des cytokines ne doit pas être basée sur un seul paramètre, tel que l'interleukine (IL)- 6. Cependant, pour mieux comprendre les effets physiopathologiques et expliquer les avantages ou les inconvénients potentiels de l'adsorption des cytokines, nous devons également évaluer l'influence de l'adsorption des cytokines sur les cytokines, y compris les interleukines.7

• Lebreton G
• Dorgham K
• Quentrique P
• Combes A
• Gorochov G
• Schmidt M

Profilage longitudinal des cytokines chez les patients COVID-19 sévères sous ECMO et hémoadsorption.

Nardelli et ses collègues déclarent que les résultats chez les patients sous ECMO bénéficient ou sont rarement compromis par un seul traitement, mais sont plutôt le résultat d'une gestion intensive complète. Dans l'essai CYCOV, nous n'avons pas prétendu le contraire. Cependant, les essais contrôlés randomisés (ECR) sont l'étalon-or pour l'évaluation de l'effet d'une option de traitement, d'un médicament ou d'un dispositif médical spécifique. Nous considérons les résultats de l'essai CYCOV comme une contribution importante à l'ensemble des preuves existantes.

Nous convenons que les concentrations d'IL-6 dans notre cohorte d'étude étaient plus faibles que dans d'autres formes de syndrome de détresse respiratoire aiguë.8

• Leisman DE
• Ronner L
• Pinotti R
• et al

Élévation des cytokines dans le COVID-19 sévère et critique  : une revue systématique rapide, une méta-analyse et une comparaison avec d'autres syndromes inflammatoires.

La justification de l'adsorption des cytokines dans l'essai CYCOV reposait sur deux raisons. Premièrement, nous avons postulé que des cytokines élevées chez les patients atteints de COVID-19 sévère étaient associées à de mauvais résultats.9 Évolution clinique et facteurs de risque de mortalité des patients adultes hospitalisés atteints de COVID-19 à Wuhan, en Chine : une étude de cohorte rétrospective.

Deuxièmement, des preuves antérieures suggéraient une activation immunitaire et une libération de cytokines en réponse à l'ECMO elle-même.10

• Millar JE
• Fanning JP
• McDonald's CI
• McAuley DF
• Fraser JF

La réponse inflammatoire à l'oxygénation extracorporelle de la membrane (ECMO) : une revue de la physiopathologie.

Sur la base de ces considérations, nous avons émis l'hypothèse d'un avantage de l'adsorption des cytokines dans cette cohorte de patients. Les résultats de notre étude nous ont conduits à rejeter notre hypothèse. Jusqu'à présent, aucune preuve concluante n'existe pour guider l'initiation ou la durée de l'adsorption des cytokines en ce qui concerne des paramètres cliniques ou de laboratoire spécifiques. Plus précisément, il n'y a pas de données convaincantes soutenant l'utilisation de l'adsorption des cytokines en fonction d'un seuil de coupure pour l'IL-6 supérieur à 500 pg/mL.L'essai CYCOV a été conçu pour évaluer le bénéfice de l'adsorption des cytokines chez les patients COVID-19 soutenus par ECMO veino-veineux. L'essai n'a pas été conçu pour déterminer le moment optimal d'adsorption des cytokines par rapport aux stades de la maladie ou à la progression de COVID-19 ; par conséquent, sur la base de nos données, nous ne pouvons faire aucune hypothèse sur l'initiation de l'adsorption des cytokines dans COVID-19 avant l'initiation de l'ECMO.

C'est une pratique raisonnable et standard dans les ECR d'évaluer un large éventail de paramètres secondaires pour couvrir l'efficacité, l'innocuité et les aspects physiopathologiques d'une intervention thérapeutique. Bien que nous ayons évalué plusieurs paramètres au cours des 72 premières heures, parmi les critères d'évaluation secondaires considérés dans CYCOV, la mortalité est le plus pertinent pour le patient.

Nous convenons que l'évaluation de la survie à 30 jours pourrait être une période plutôt courte chez les patients atteints de COVID-19 traités par ECMO, qui nécessitent souvent un traitement prolongé à l'hôpital. Cependant, l'essai a été conçu et lancé au début de 2020 alors qu'il y avait peu de preuves sur la maladie. En évaluant la survie à 90 jours dans la cohorte de l'étude, les résultats n'ont pas changé de manière substantielle (3 [18%] sur 17 dans le groupe adsorption des cytokines vs 11 [65%] sur 17 dans le groupe témoin, hazard ratio 3·70 [95% CI 1·51–9·11]; log-rank [Mantel-cox] p=0,0029).

Enfin, nous convenons avec Nardelli et ses collègues qu'un seul ECR ne devrait pas régir la pratique clinique mondiale. Ce n'est pas ce que nous avons suggéré ou sous-entendu. Un seul ECR ne peut pas fournir de preuves suffisantes pour éclairer toutes les décisions de traitement pour ou contre l'adsorption des cytokines dans le COVID-19. Néanmoins, les problèmes de sécurité soulevés par les résultats de l'essai CYCOV ne doivent pas être négligés.

À ce jour, il n'y a aucune preuve concluante d'essais cliniques montrant un bénéfice thérapeutique clair ou même un bénéfice de survie pour CytoSorb dans COVID-19 ou pour d'autres indications. Les données de petites études de registre rétrospectives ne devraient pas à elles seules établir des normes de traitement et orienter les décisions générales de traitement.11

• Akil A
• Ziegeler S
• Reichelt J
• et al

Utilisation combinée de CytoSorb et d'ECMO chez les patients atteints de sepsis pneumogène sévère.

  12

• Kogelmann K
• Jarczak D
• Scheller M
• Drüner M

Hémoadsorption par CytoSorb chez les patients septiques : une série de cas.

Par conséquent, il est raisonnable, comme l'a conclu l'essai CYCOV, de déconseiller l'utilisation non critique de l'adsorption de cytokines en dehors des essais cliniques - cela est vrai pour COVID-19 et pour d'autres indications.AS rapporte les subventions de recherche et les frais de conférence de CytoSorbents et les frais de conférence d'Abiomed, sans rapport avec cette correspondance.

Les références

1. 1.
   • Supady A
   • Weber E
   • Rieder M
   • et al

   Adsorption des cytokines chez les patients atteints de pneumonie COVID-19 sévère nécessitant une oxygénation extracorporelle par membrane (CYCOV)  : un essai monocentrique, ouvert, randomisé et contrôlé.

   Lancet Respir Med. 2021 ; 9  : 755-762

2. 2.
   • Supady A
   • Badulak J
   • Evans L
   • Curtis JR
   • Brodie D

   Doit-on rationner l'oxygénation extracorporelle par membrane pendant la pandémie de COVID-19.

   Lancet Respir Med. 2021 ; 9  : 326-328

3. 3.
   • Badulak J
   • Antonini MV
   • CM permanent
   • et al

   Oxygénation extracorporelle par membrane pour COVID-19  : mises à jour des directives 2021 de l'Extracorporeal Life Support Organization.

   ASAIO J. 2021 ; 67  : 485-495

4. 4.
   • Tonna JE
   • Abrams D
   • Brodie D
   • et al

   Prise en charge des patients adultes pris en charge par oxygénation extracorporelle veino-veineuse (VV ECMO)  : directive de l'Extracorporeal Life Support Organization (ELSO).

   ASAIO J. 2021 ; 67  : 601-610

5. 5.
   • Supady A
   • Taccone FS
   • PM lépreux
   • Ziegeler S
   • Staudacher DL

   Survie après oxygénation extracorporelle par membrane dans le SDRA COVID-19 sévère : résultats d'un registre international multicentrique.

   Soins critiques. 2021 ; 25  : 90

6. 6.
   • Horby P
   • Lim WS
   • Emberson JR
   • et al

   Dexaméthasone chez les patients hospitalisés atteints de COVID-19.

   N Engl J Med. 2021 ; 384  : 693-704

7. 7.
   • Lebreton G
   • Dorgham K
   • Quentrique P
   • Combes A
   • Gorochov G
   • Schmidt M

   Profilage longitudinal des cytokines chez les patients COVID-19 sévères sous ECMO et hémoadsorption.

   Suis J Respir Crit Care Med. 2021 ; 203  : 1433-1435

8. 8.
   • Leisman DE
   • Ronner L
   • Pinotti R
   • et al

   Élévation des cytokines dans le COVID-19 sévère et critique  : une revue systématique rapide, une méta-analyse et une comparaison avec d'autres syndromes inflammatoires.

   Lancet Respir Med. 2020 ; 8  : 1233-1244

9. 9.Évolution clinique et facteurs de risque de mortalité des patients adultes hospitalisés atteints de COVID-19 à Wuhan, Chine : une étude de cohorte rétrospective.

   Lancette. 2020 ; 395  : 1054-1062

10. dix.
    • Millar JE
    • Fanning JP
    • McDonald's CI
    • McAuley DF
    • Fraser JF

    La réponse inflammatoire à l'oxygénation extracorporelle de la membrane (ECMO) : une revue de la physiopathologie.

    Soins critiques. 2016 ; 20  : 387

11. 11.
    • Akil A
    • Ziegeler S
    • Reichelt J
    • et al

    Utilisation combinée de CytoSorb et d'ECMO chez les patients atteints de sepsis pneumogène sévère.

    Chirurgie cardio-vasculaire thoracique. 2020 ; 69  : 246-251

12. 12.
    • Kogelmann K
    • Jarczak D
    • Scheller M
    • Drüner M

    Hémoadsorption par CytoSorb chez les patients septiques : une série de cas.

    Soins critiques. 2017 ; 21  : 74

Informations sur l'article

Historique des publications

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DOI  : https://doi.org/10.1016/S2213-2600(21)00274-5

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  • Texte intégral

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