L'anticoagulation à dose thérapeutique consistant principalement en rivaroxaban (Xarelto; Bayer / Janssen), par rapport à la thromboprophylaxie standard, n'améliore pas les résultats chez les patients hospitalisés pour COVID-19 qui ont des niveaux de D-dimères élevés, selon les résultats de l'essai ACTION randomisé.
Une analyse du «rapport gagnant» a indiqué que l'anticoagulation à dose complète n'était pas meilleure, et potentiellement pire, que les soins habituels en termes de critère d'évaluation composite hiérarchique de la mortalité, de la durée d'hospitalisation et de la durée d'utilisation de l'oxygène sur 30 jours, Renato Lopes, MD, PhD (Duke Clinical Research Institute, Durham, Caroline du Nord), a fait un rapport au cours du week-end lors de la session scientifique virtuelle de l'American College of Cardiology 2021.
Un composite d'événements thromboemboliques est survenu à un taux numériquement mais non significativement plus faible dans le groupe recevant la dose thérapeutique (7,4% vs 9,9%), bien que cela ait été compensé par une augmentation non significative de la mortalité toutes causes confondues (11,3% vs 7,6%) et une et augmentation significative des saignements majeurs ISTH ou des saignements non majeurs cliniquement significatifs (8,4% vs 2,3%; RR 3,64; IC à 95% 1,61-8,27).
«L'espoir était que le bénéfice de la réduction des événements thrombotiques et de la réduction de la mortalité et de la réduction de la durée d'hospitalisation serait supérieur à l'augmentation potentielle des saignements, et malheureusement, nous n'avons pas vu cela», a déclaré Lopes à TCTMD. «Par conséquent, cela donne la réponse que l'anticoagulation de routine avec cet agent oral pendant 30 jours chez les patients COVID hospitalisés ne devrait pas être effectuée, comme nous le voyons, a été effectuée de manière non conforme par de nombreux sites dans de nombreux pays.»
L'essai action
Des preuves sont apparues au début de la pandémie que le COVID-19 est caractérisé par un état prothrombotique, avec peut-être un risque thrombotique beaucoup plus élevé par rapport aux autres infections virales. Certains centres ont commencé à utiliser des doses de thromboprophylaxie supérieures à la norme chez les patients hospitalisés, bien que la pratique varie considérablement en l'absence de données randomisées. Des dizaines d'essais ont été lancés pour combler cette lacune, avec quelques résultats rapportés, bien qu'il n'y ait toujours pas de consensus sur la meilleure approche de l'anticoagulation.
Pour l'essai ACTION, mené au Brésil, les enquêteurs ont randomisé 615 patients (âge moyen 57 ans; 60% d'hommes) hospitalisés pour un COVID-19 confirmé et présentant des niveaux élevés de D-dimères à l'admission en anticoagulation à dose thérapeutique ou prophylactique. L'anticoagulation thérapeutique impliquait le rivaroxaban hospitalier 20 mg par jour pour les patients stables (94% de la cohorte) et l'énoxaparine hospitalière 1 mg / kg deux fois par jour pour ceux jugés instables; Le rivaroxaban a été poursuivi après la sortie pendant 30 jours, quelle que soit la durée de l'hospitalisation. Le groupe témoin a reçu une anticoagulation prophylactique standard à l'hôpital.
L'espoir était que le bénéfice de la réduction des événements thrombotiques et de la réduction de la mortalité et de la réduction de la durée d'hospitalisation serait supérieur à l'augmentation potentielle des saignements, et malheureusement, nous n'avons pas vu cela. Renato Lopes
Environ les trois quarts des patients avaient besoin d'un certain type de soutien en oxygène et 83% étaient traités par corticostéroïdes systémiques. Environ neuf sur 10 étaient traités par anticoagulation (principalement une thromboprophylaxie standard) avant la randomisation. Environ un quart (27%) avaient un niveau de D-dimères au moins trois fois supérieur à la limite supérieure de la normale.
Le résultat principal était une analyse hiérarchique de la mortalité, de la durée de l'hospitalisation et de la durée d'utilisation de l'oxygène sur 30 jours, évaluée à l'aide de la méthode du rapport gagnant-gagnant inégalé, qui implique la comparaison de chaque patient dans un bras de l'essai avec chaque patient de l'autre. bras pour chaque résultat. Le nombre total de «victoires» est divisé par le nombre total de «pertes» pour chaque résultat, un ratio supérieur à 1 indiquant ainsi un meilleur résultat.
Dans cette analyse, l'anticoagulation à dose complète a gagné dans 34,8% des comparaisons contre 41,3% dans le bras témoin, pour un ratio de victoire non significatif de 0,86 (IC à 95% 0,59-1,22). Cela signifie que l’anticoagulation thérapeutique avait tendance à se porter moins bien, et cela a été observé pour chacun des composants individuels du résultat composite. Les résultats étaient cohérents dans tous les sous-groupes.
Le risque d'un résultat composite secondaire d'événements thromboemboliques (thromboembolie veineuse, infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral, embolie systémique et événements indésirables majeurs des extrémités) était non significativement plus faible avec l'anticoagulation à dose complète (RR 0,75; IC à 95% 0,45-1,26), alors que tous -la mortalité par cause était non significativement plus élevée (RR 1,49; IC à 95% 0,90-2,46).
Les saignements majeurs de l'ISTH, les saignements non majeurs de l'ISTH cliniquement pertinents et tout saignement ont tous augmenté dans le groupe à dose thérapeutique, ce qui aurait pu contribuer aux tendances vers des résultats globaux plus mauvais dans ce bras, a déclaré Lopes.
Résultats divergents?
À première vue, les résultats semblent contredire ceux d'un essai international multiplateforme publié plus tôt cette année, qui suggérait que les patients hospitalisés modérément malades atteints de COVID-19 - mais pas ceux des USI - tirent un avantage de l'anticoagulation à dose thérapeutique. Ces résultats ont été publiés par communiqué de presse et un ensemble de diapositives, mais n'ont pas encore été publiés dans une revue à comité de lecture.
Dans ACTION, la grande majorité des patients (82%) ont été considérés comme ayant une sévérité modérée de la maladie. Qu'est-ce qui explique alors les résultats disparates entre les deux essais?
Lopes a averti que le terrain doit attendre la publication complète des résultats multiplateformes, car les événements signalés n'ont pas été jugés. En supposant que les résultats tiennent, cependant, il pourrait y avoir plusieurs explications potentielles sous-jacentes au conflit entre les deux essais, a-t-il déclaré. ACTION était unique en ce sens qu'il a testé la thérapie principalement avec un anticoagulant oral direct dans le bras de la dose thérapeutique et un traitement prolongé jusqu'à 30 jours après le congé. La plupart des autres essais, y compris l'effort multiplateforme, ont utilisé l'héparine et le traitement confiné en milieu hospitalier.
Le choix de l'agent pourrait être important, a expliqué Lopes, car il a été démontré que l'héparine a non seulement des effets anticoagulants, mais aussi des effets anti-inflammatoires et éventuellement des effets antiviraux directs, ce qui peut ne pas être le cas pour un inhibiteur oral du facteur Xa comme le rivaroxaban.
De plus, malgré le fait que les deux populations ont été jugées modérément malades, il pourrait y avoir des différences clés dans les caractéristiques des patients et les comorbidités, a déclaré Lopes, ajoutant qu'il pensait plutôt que les résultats contradictoires sont principalement dus au type, à la dose et à la durée de l'anticoagulation.
Le vice-président de l'ACC, Edward Fry, MD (Ascension Medical Group, Indianapolis, IN), a également souligné les différences potentielles dans les populations de patients pour expliquer les résultats divergents, mais a soulevé la possibilité que des différences dans les variantes du SRAS-CoV-2 circulent lors des essais étaient en cours de réalisation aurait pu entrer en jeu. Le variant P.1 détecté pour la première fois au Brésil s’est avéré plus transmissible que les souches originales, même s’il est difficile de savoir s’il provoque une maladie plus grave ou affecte la sensibilité aux saignements ou les effets de l’anticoagulation.
«Humbled» par COVID-19
La meilleure approche pour l'anticoagulation des patients hospitalisés sous COVID-19 n'est toujours pas claire, a déclaré Lopes. Mais les résultats d'ACTION indiquent que «nous ne devons clairement pas utiliser les AOD à des doses thérapeutiques. D'après notre étude, l'héparine prophylactique classique devrait toujours être utilisée. »
Il a noté qu'il y avait plus de 30 essais en cours évaluant l'anticoagulation chez les patients atteints de COVID-19. Une fois qu'ils sont tous terminés, il sera important de regrouper toutes les données dans une méta-analyse pour voir s'il existe un effet thérapeutique de l'anticoagulation à dose thérapeutique et pour répondre aux questions sur l'agent, la dose et la population cible appropriés, il a dit. Un tel effort est en cours de planification.
En attendant des données plus définitives, Fry a déclaré que l'anticoagulation devrait être gérée de manière individualisée pour les patients hospitalisés avec COVID-19, en tenant compte d'autres indications de traitement ainsi que des risques thrombotiques et hémorragiques évalués à l'aide de biomarqueurs et d'autres facteurs cliniques.
Lorsqu'on lui a demandé si les médecins devraient utiliser des doses thérapeutiques plus élevées chez certains patients, Fry a répondu : «Je pense que sur la base de ces informations, non, jusqu'à ce que nous comprenions comment mieux stratifier les patients en fonction du risque.»
Il a souligné que le COVID-19 a remis en question ce qui était connu sur les maladies thrombotiques, en introduisant de nouveaux mécanismes de coagulation. Il a cité des preuves de pièges extracellulaires à neutrophiles (TNE), ainsi que des cas de thrombopénie thrombotique immunitaire induite par le vaccin (VITT) associés à certains injections de COVID-19.
«Je pense donc que pour notre compréhension traditionnelle de la gestion des patients, nous examinons vraiment la question à travers une vieille lentille de la façon dont nous traiterions la TEV, ou la prophylaxie de la TEV, ou comment nous traiterions les thrombus artériels», a déclaré Fry. «Et puis je pense que le problème est qu'il s'agit uniformément d'une maladie inflammatoire, et donc les choses qui ont un impact sur le degré d'inflammation et ce qui inhibe ou traite l'inflammation peuvent avoir un impact beaucoup plus grand sans le savoir sur les complications thrombotiques.»
Il a souligné la difficulté d'étudier les interventions pour les patients atteints de COVID-19. Comme pour tous les essais cliniques, a-t-il déclaré, «nous avons beaucoup plus de questions que de réponses, et nous continuons d'être humiliés par COVID.»
