L'enzyme de conversion 2 de l'angiotensine (ACE2) est le récepteur crucial du coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2) et protège plusieurs tissus, y compris le poumon, contre les lésions en tant que régulateur du système rénine-angiotensine.1

ACE2 soluble recombinant humain dans COVID-19 sévère

  • Bourgonje AR
  • Abdulle AE
  • Timens W
  • et coll

Enzyme de conversion de l'angiotensine 2 (ACE2), SRAS-CoV-2 et la physiopathologie de la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19).

Par conséquent, ACE2 est devenu le centre de recherche sur le COVID-19 et une pléthore d'efforts de développement de médicaments. Parmi les nouveaux composés en cours de développement figure l'ACE2 soluble recombinante humaine (hrsACE2 [APN01; Apeiron Biologics, Vienna, Austria]), qui a deux mécanismes d'action qui devraient théoriquement être utiles dans COVID-19.2

  • Zhang H
  • Penninger JM
  • Li Y
  • Zhong N
  • Slutsky AS

Enzyme de conversion de l'angiotensine 2 (ACE2) en tant que récepteur du SRAS-CoV-2: mécanismes moléculaires et cible thérapeutique potentielle.

Le premier consiste à lier la protéine de pointe virale et à neutraliser ainsi le SARS-CoV-2,3

  • Monteil V
  • Kwon H
  • Prado P
  • et coll

Inhibition des infections par le SRAS-CoV-2 dans les tissus humains modifiés à l'aide d'ACE2 humain soluble de qualité clinique.

et le second est de minimiser les lésions de plusieurs organes, y compris les poumons, les reins et le cœur, en raison de l'hyperactivation continue du système rénine-angiotensine et de l'augmentation des concentrations d'angiotensine II.4

  • Kuba K
  • Imai Y
  • Rao S
  • et coll

Un rôle crucial de l'enzyme de conversion 2 de l'angiotensine (ACE2) dans les lésions pulmonaires induites par le coronavirus du SRAS.

5

  • Crackower MA
  • Sarao R
  • Oudit GY
  • et coll

L'enzyme de conversion de l'angiotensine 2 est un régulateur essentiel de la fonction cardiaque.

6

  • Wong DW
  • Oudit GY
  • Reich H
  • et coll

La perte de l'enzyme 2 de conversion de l'angiotensine (Ace2) accélère les lésions rénales diabétiques.

hrsACE2 a été testé chez 89 patients, à savoir chez des volontaires sains dans les études de phase 1 et chez les patients atteints du syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) dans les études cliniques de phase 2, avec un bon profil de tolérance.7

  • Haschke M
  • Schuster M
  • Poglitsch M
  • et coll

Pharmacocinétique et pharmacodynamie de l'enzyme de conversion de l'angiotensine humaine recombinante 2 chez des sujets humains en bonne santé.

8

  • Khan A
  • Benthine C
  • Zeno B
  • et coll

Un essai clinique pilote de l'enzyme de conversion de l'angiotensine humaine recombinante 2 dans le syndrome de détresse respiratoire aiguë.

De plus, hrsACE2 peut réduire la charge de SARS-CoV-2 d'un facteur 1000-5000 dans des expériences de culture cellulaire in vitro et des organoïdes modifiés, démontrant directement que ACE2 peut neutraliser efficacement le SARS-CoV-2.3

  • Monteil V
  • Kwon H
  • Prado P
  • et coll

Inhibition des infections par le SRAS-CoV-2 dans les tissus humains modifiés à l'aide d'ACE2 humain soluble de qualité clinique.

Nous décrivons dans ce rapport de cas le premier cours de traitement par hrsACE2 d'un patient atteint de COVID-19 sévère Une femme de 45 ans a été hospitalisée avec des antécédents de toux, faiblesse, myalgie, fièvre et dyspnée depuis 7 jours. et une histoire de 4 jours de nausée et de diarrhée. Les antécédents médicaux ont révélé un diabète de type 2, contrôlé non pharmacologiquement par l'exercice et un régime, et la maladie de Grave pour laquelle une thyroïdectomie avait été réalisée; le patient était euthyroïdien sous thyroxine. Elle avait un indice de masse corporelle normal et une bonne tolérance à l'exercice avant sa maladie actuelle. A son admission, elle était fébrile (38 · 1 ° C), légèrement hypoxémique (PaO2 56 mm Hg à l'air ambiant) et a été mise sous oxygène par canule nasale. Une radiographie pulmonaire a montré des consolidations irrégulières bilatérales indiquant une pneumonie virale (annexe p 6) .Le diagnostic de l'infection par le SRAS-CoV-2 a été réalisé par RT-PCR à partir d'un écouvillon nasopharyngé et un traitement par hydroxychloroquine (400 mg deux fois par jour) et anticoagulation avec de la nadroparine (0,4 mg une fois par jour) ont été débutés. Le jour suivant, la radiographie thoracique du patient a montré une augmentation des profils de verre dépoli bilatéral, multifocal et périphérique (annexe p 6). Sa concentration fractionnaire d'oxygène dans l'air inspiré (FiO2) était de 153 mm Hg, et elle a montré des signes d'épuisement alors qu'elle était sous canule nasale à haut débit, avec un FiO2 de 70%. Nous l'avons donc intubée et avons utilisé une stratégie ventilatoire protectrice des poumons. Les premiers tests de laboratoire ont montré une leucopénie et une thrombocytopénie légères avec une lymphopénie profonde (0 · 54 g / L); les concentrations sériques de lactate déshydrogénase (636 U / L), de ferritine (880 μg / L), de protéine C-réactive (103 mg / L) et de D-dimère (1 · 3 mg / L) étaient toutes nettement élevées (annexe p 4 9 jours après l'apparition des symptômes (ligne de base, jour 2 après l'hospitalisation), un traitement par perfusion intraveineuse hrsACE2 (APN01; 0,4 mg / kg) pendant 5 minutes deux fois par jour a été commencé. Ce traitement à usage compassionnel a été initié après des consultations entre les médecins traitants, la famille du patient et des experts en maladies infectieuses externes et en SDRA. Après l'administration de la première dose d'ACE2 hrs, le patient est devenu afébrile en quelques heures. Sa température a augmenté le lendemain avec des sécrétions respiratoires purulentes, suggérant une pneumonie bactérienne, qui a été traitée avec du céfuroxime. Un aspirat trachéal a ensuite développé un Staphylococcus aureus sensible à la méthicilline (MSSA). Les empreintes digitales du système rénine-angiotensine et les marqueurs à base d'angiotensine, ainsi que les cytokines et les biomarqueurs de blessures, ont été mesurés une fois par jour pendant l'administration de 7 jours de hrsACE2 et par la suite pendant un total de 14 jours. La charge virale SARS-CoV-2 et les anticorps neutralisants ont été mesurés une fois par jour dans le plasma. La présence d'ARN viral a également été mesurée dans des écouvillons nasopharyngés et des aspirations trachéales (annexe p 2).Le traitement par hrsACE2 a été poursuivi comme prévu pendant 7 jours et a été bien toléré sans effets secondaires évidents liés au médicament. Son évolution clinique a été compliquée par la résolution lente de la pneumonie avec détection répétée de MSSA dans les aspirations trachéales et la bactériémie à Enterobacter aerogenes, et ses antibiotiques ont été remplacés par le linézolide et l'aztréonam. Son état clinique s'est amélioré progressivement et l'extubation a été effectuée le 21e jour après le départ. Le patient a ensuite été transféré en rééducation neurologique pour le traitement de la myopathie de maladie grave, qui s'est améliorée après la physiothérapie. Au jour 57, elle est sortie de l'hôpital.

Après la première injection de hrsACE2, nous avons observé une réduction marquée de l'angiotensine II (figure 1A, B; annexe p 4). L'administration hrsACE2 a entraîné une forte augmentation des produits ACE2 angiotensine 1–7 et angiotensine 1–9 (figure 1B) et de leur principal métabolite en aval angiotensine 1–5 (annexe p 7) pendant toute la période d'observation. La normalisation de la somme de ces trois peptides du système rénine-angiotensine à l'activité de la rénine a abouti à un marqueur à base d'angiotensine associé à une activité ACE2 plasmatique soluble (figure 1C), ce qui a été confirmé par un test de conversion de l'angiotensine II en angiotensine 1–7 (figure 1D); L'activité ACE2 est restée augmentée jusqu'à 7 jours après l'administration de la dernière dose d'hrsACE2. De plus, les rapports angiotensine 1–7 / angiotensine II et angiotensine 1–5 / angiotensine II ont montré une distorsion marquée vers les peptides générés par ACE2 (annexe p 7). La somme des cinq métabolites de l'angiotensine telle que déterminée par l'analyse de l'équilibre du système rénine-angiotensine a montré une forte corrélation avec la concentration de rénine, telle que validée dans un pool de plasma humain enrichi avec différentes concentrations de rénine et hrsACE2, respectivement (annexe p 7). Nous avons également observé ACE2 soluble présent dans le liquide trachéal tout au long de la période d'observation, montrant une augmentation vers le jour 6 qui a culminé 36 h après l'administration de la dose finale de hrsACE2 (figure 1D); si cela reflète l'excrétion de l'ACE2 endogène ou l'accumulation d'hrsACE2, ou les deux, reste à élucider.hrsACE2 se lie à la glycoprotéine de pointe de SARS-CoV-2 à une affinité calculée à environ 1 · 2 nM, 12

  • Murs AC
  • Parc YJ
  • Tortorici MA
  • Mur A
  • McGuire AT
  • Veesler D

Structure, fonction et antigénicité de la glycoprotéine de pointe du SRAS-CoV-2.

une affinité similaire à la liaison d'anticorps de haute affinité. Étant donné que hrsACE2 n'a pas de région Fc pour se lier directement au système immunitaire, il était crucial d'évaluer si le traitement hrsACE2 pendant 1 semaine pourrait interférer avec la formation d'anticorps contre le virus. Par conséquent, nous avons évalué les anticorps neutralisant le plasma anti-SRAS-CoV-2, qui ont été détectés pour la première fois 7 jours après le début des symptômes et ont atteint un plateau 5 jours plus tard (figure 3A) - à un moment similaire à celui indiqué précédemment.13

  • Okba NMA
  • Muller MA
  • Li W
  • et coll

Réponses en anticorps spécifiques du coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère chez les patients atteints de maladie à coronavirus en 2019.

De plus, les perfusions hrsACE2 n'ont pas interféré avec la génération d'anticorps anti-viraux IgA et IgG dans le plasma du patient (annexe p 4). Ainsi, le traitement intraveineux avec hrsACE2 n'a aucun effet apparent sur la séroconversion anti-SRAS-CoV-2. L'ACE2 est le récepteur de surface cellulaire crucial pour le SRAS-CoV-2.14

  • Zhou P
  • Yang XL
  • Wang XG
  • et coll

Une épidémie de pneumonie associée à un nouveau coronavirus d'origine probable de chauve-souris.

Nous avons précédemment montré que l'ACE2 contrebalance les effets de l'angiotensine II et protège ainsi le cœur, les reins et surtout le poumon via son activité enzymatique dans le système rénine-angiotensine.5

  • Crackower MA
  • Sarao R
  • Oudit GY
  • et coll

L'enzyme de conversion de l'angiotensine 2 est un régulateur essentiel de la fonction cardiaque.

6

  • Wong DW
  • Oudit GY
  • Reich H
  • et coll

La perte de l'enzyme de conversion de l'angiotensine-2 (Ace2) accélère les lésions rénales diabétiques.

15

  • Imai Y
  • Kuba K
  • Rao S
  • et coll

L'enzyme de conversion de l'angiotensine 2 protège de l'insuffisance pulmonaire aiguë sévère.

De plus, nous avons montré que l'ACE2 est le récepteur crucial du SRAS-CoV in vivo, 4

  • Kuba K
  • Imai Y
  • Rao S
  • et coll

Un rôle crucial de l'enzyme de conversion 2 de l'angiotensine (ACE2) dans les lésions pulmonaires induites par le coronavirus du SRAS.

expliquant pourquoi le SRAS-CoV et maintenant le SRAS-CoV-2 sont devenus des virus hautement pathogènes, l'ACE2 étant le récepteur des deux virus, et la régulation négative de l'ACE2 via la liaison au virus entraînant une perte d'homéostasie tissulaire du système rénine-angiotensine.15

  • Imai Y
  • Kuba K
  • Rao S
  • et coll

L'enzyme de conversion de l'angiotensine 2 protège de l'insuffisance pulmonaire aiguë sévère.

Ces résultats fournissent une explication moléculaire des raisons pour lesquelles les infections par le SRAS-CoV et le SRAS-CoV-2 provoquent une insuffisance pulmonaire grave et souvent mortelle. De plus, l'inactivation génétique de l'ACE2 provoque de graves lésions pulmonaires chez les souris infectées par la grippe A H5N1 et H7N9, tandis que l'administration d'ACE2 soluble protège des infections mortelles de la grippe aviaire A H5N1.16 L'enzyme de conversion de l'angiotensine 2 protège des infections mortelles de la grippe aviaire A H5N1.

17

  • Yang P
  • Gu H
  • Zhao Z
  • et coll

L'enzyme de conversion de l'angiotensine 2 (ACE2) médie les lésions pulmonaires aiguës induites par le virus de la grippe H7N9.

Les concentrations plasmatiques d'angiotensine II sont augmentées en cas de lésion pulmonaire aiguë, 15

  • Imai Y
  • Kuba K
  • Rao S
  • et coll

L'enzyme de conversion de l'angiotensine 2 protège de l'insuffisance pulmonaire aiguë sévère.

prédire l'issue fatale chez les patients infectés par le H7N9,18

  • Huang F
  • Guo J
  • Zou Z
  • et coll

Les concentrations plasmatiques d'angiotensine II sont liées à la gravité de la maladie et prédisent des issues fatales chez les patients infectés par le H7N9.

et, surtout, sont également liés à la gravité du COVID-19.19

  • Liu Y
  • Yang Y
  • Zhang C
  • et coll

Index cliniques et biochimiques de patients infectés par le 2019-nCoV liés aux charges virales et aux lésions pulmonaires.

ACE2 convertit l'angiotensine II en angiotensine 1–7, qui agit via son récepteur Mas couplé à la protéine G pour contrebalancer l'induction du système rénine-angiotensine. L'angiotensine II peut être à l'origine de maladies cardiaques, d'hypertension, de modifications fibrotiques des poumons et du foie, de néphropathie diabétique, d'inflammation, de constriction des vaisseaux sanguins et de lésions pulmonaires, qui sont toutes aggravées chez les souris mutantes ACE2 et peuvent être atténuées dans des modèles murins expérimentaux utilisant hrsACE2. 20

  • Gheblawi M
  • Wang K
  • Viveiros A
  • et coll

Enzyme de conversion de l'angiotensine 2: récepteur du SRAS-CoV-2 et régulateur du système rénine-angiotensine: célébration du 20e anniversaire de la découverte de l'ACE2.

La perfusion d'angiotensine II chez les patients a également été associée à une augmentation des événements thrombotiques et à l'induction de la cytokine pro-inflammatoire IL-6.21

  • Senchenkova EY
  • Russell J
  • Almeida-Paula LD
  • Harding JW
  • Granger DN

Thrombose microvasculaire médiée par l'angiotensine II.

22

  • Han Y
  • Runge MS
  • Brasier AR

L'angiotensine II induit la transcription de l'interleukine-6 ​​dans les cellules musculaires lisses vasculaires par l'activation pléiotropique des facteurs de transcription du facteur nucléaire kappa B.

Notre utilisation compassionnelle chez un patient atteint de COVID-19 montre maintenant que hrsACE2 est très actif pour cliver l'angiotensine II en angiotensine 1–7, ainsi que pour cliver l'angiotensine I en angiotensine 1–9, à partir de la première perfusion, et que hrsACE2 reste actif Au cours des 7 jours de traitement, après l'arrêt du traitement, les concentrations d'angiotensine II sont revenues dans les 48 h aux concentrations précédant le traitement, en ligne avec les données précédentes sur la demi-vie de hrsACE2 chez l'homme.7

  • Haschke M
  • Schuster M
  • Poglitsch M
  • et coll

Pharmacocinétique et pharmacodynamie de l'enzyme de conversion de l'angiotensine humaine recombinante 2 chez des sujets humains en bonne santé.

Notamment, les concentrations d'angiotensine 1–7 sont restées élevées jusqu'à 7 jours après l'arrêt du traitement hrsACE2, suggérant des effets bénéfiques à long terme. Par rapport à la ligne de base, une activité de l'ECA2 soluble nettement accrue a été détectée dans le plasma jusqu'à 7 jours après l'arrêt du traitement, ce qui a été parallèlement à une élévation soutenue des marqueurs du système rénine-angiotensine dépendant de l'ACE2. La question de savoir si de faibles concentrations de hrsACE2 sont suffisantes pour augmenter les concentrations d'angiotensine 1 à 7 pendant une période prolongée ou si le traitement a déclenché une activité enzymatique endogène qui peut expliquer ces effets nécessite une analyse plus approfondie. À noter, un deuxième patient présentant des symptômes sévères de COVID-19 a reçu deux doses de traitement compassionnel avec hrsACE2 pendant 1 jour; cependant, en raison du traitement à court terme d'une journée, nous n'avons pas inclus le patient dans ce rapport de cas. Surtout, la perfusion de hrsACE2 chez ce patient a été associée à une concentration sérique d'angiotensine II rapide et nettement réduite, augmentant efficacement la concentration d'angiotensine 1–7 et les autres marqueurs du système rénine-angiotensine pendant jusqu'à 5 jours. Ainsi, hrsACE2 maintient son activité enzymatique protectrice tissulaire pour réduire les concentrations d'angiotensine II chez les patients atteints de COVID-19. Notamment, notre traitement à usage compassionnel a été commencé à un stade avancé de la maladie dans lequel les paramètres inflammatoires étaient élevés et la fonction respiratoire s'était déjà nettement détériorée. Une étude de phase 2/3 de hrsACE2 est actuellement en cours et comprend des patients atteints de COVID-19 à des stades précoces de la maladie (pré-intubation). De multiples efforts sont en cours pour bloquer l'infection par le SRAS-CoV-2 des inhibiteurs de fusine ou de protéase transmembranaire sérine 2; ACE2 soluble ou anticorps, peptides ou petites molécules qui imitent la liaison de l'ACE2 à la protéine de pointe virale; et l'inhibition des protéases virales et de l'ARN polymérase dépendante de l'ARN viral (par exemple le remdesivir). De plus, des vaccins ciblant spécifiquement l'interaction pic-ACE2 sont en cours de développement.23

  • Corey BL
  • Mascola JR
  • Fauci AS
  • Collins FS

Une approche stratégique de la R&D sur le vaccin COVID-19.

Par conséquent, ACE2 est au cœur de la recherche sur le COVID-19 et du développement de médicaments. Fournir les premières données sur l'effet du blocage de la glycoprotéine de pointe virale chez les patients atteints de COVID-19 est d'une importance capitale. Ici, nous avons fourni des données sur le traitement par ACE2 soluble chez un patient infecté par le SRAS-CoV-2. Reconnaissant les limites de notre étude, les données montrent que le virus a rapidement disparu du sérum; et, bien que plus tard après le traitement hrsACE2 (APN01), de la cavité nasale et du poumon. Que cette diminution de la charge virale reflète l'effet du traitement hrsACE2 ou l'histoire naturelle de la maladie reste spéculative. Surtout, le traitement hrsACE2 n'a pas interféré avec la génération d'anticorps neutralisants. La même chose a été observée pour le patient recevant hrsACE2 pendant 1 jour - virémie sérique rapidement indétectable et génération d'anticorps anti-viraux IgG et IgA (données non présentées). Considérant que le SRAS-CoV-2 peut infecter directement les vaisseaux sanguins, comme déterminé dans notre modèle organoïde expérimental3

  • Monteil V
  • Kwon H
  • Prado P
  • et coll

Inhibition des infections par le SRAS-CoV-2 dans les tissus humains modifiés à l'aide d'ACE2 humain soluble de qualité clinique.

24

  • Ackermann M
  • Verleden SE
  • Kuehnel M
  • et coll

Endothélialite vasculaire pulmonaire, thrombose et angiogenèse dans Covid-19.

l'administration intraveineuse de hrsACE2 pourrait avoir un effet important sur le blocage de la propagation systémique du virus du poumon à d'autres organes.Contributeurs

AZ et JMP ont conçu l'étude et rédigé le manuscrit. MP a effectué les analyses du système rénine-angiotensine, créé les chiffres et aidé à la rédaction du manuscrit. WH, TS, MT, AG, EP, DH, HL, CW et SN ont collecté des données. JHA, KS et AB ont effectué les analyses virologiques et aidé à la rédaction du manuscrit. DH a assuré la qualité et la conformité réglementaire. EP-S, AM, NM, HZ et ASS ont contribué à l'interprétation des données et révisé le manuscrit. Tous les auteurs ont discuté des résultats, commenté le manuscrit et approuvé la version finale du manuscrit.

Déclaration d'intérêts

JMP est un fondateur et actionnaire d'Apeiron Biologics. ASS est consultant pour Apeiron Biologics. Tous les autres auteurs ne déclarent aucun intérêt concurrent.

Remerciements

Nous remercions la patiente et sa famille d'avoir participé à cette recherche. Nous remercions Thomas Penz et Alexandra Popa du CeMM Research Center for Molecular Medicine de l'Académie autrichienne des sciences, Vienne, Autriche, pour l'aide au séquençage de la souche virale utilisée dans le test de neutralisation. Nous remercions Jutta Hutecek du Center for Virology, Medical University of Vienna, pour l'excellente assistance technique (tests de neutralisation). Nous remercions le département de pharmacie et Denise Kogler pour la préparation et le soutien GCP. Nous remercions Apeiron Biologics d'avoir fourni hrsACE2 pour cette utilisation compatissante. Le rapport de cas a été soutenu par la Chaire Canada 150 et les subventions des Instituts de recherche en santé du Canada (IRSC) au JMP [VR3-17652] et à ASS (137772) et HZ (FDN143285). AB et JMP sont soutenus par la Fondation von Zastrow, l'appel à réponse rapide COVID-19 du Fonds pour la science et la technologie de Vienne (WWTF) et une subvention IMI COVID-19 de l'UE. Ce travail est également soutenu par les IRSC (numéro de subvention OV3-170344 et SBC-171482). JMP a reçu un financement de l'entreprise commune Innovative Medicines Initiative 2 (JU) au titre de la convention de subvention n ° 101005026. L'entreprise commune bénéficie du soutien du programme de recherche et d'innovation Horizon 2020 de l'Union européenne et de la Fédération européenne des associations et industries pharmaceutiques. Aucune source de financement n'a joué un rôle dans la rédaction du manuscrit ou dans la décision de le soumettre. L'auteur correspondant avait un accès complet à toutes les données de l'étude et avait la responsabilité finale de la décision de soumettre pour publication.

Matériel complémentaire

Les références

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    • Wang K
    • Viveiros A
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    Enzyme de conversion de l'angiotensine 2: récepteur du SRAS-CoV-2 et régulateur du système rénine-angiotensine: célébration du 20e anniversaire de la découverte de l'ACE2.

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    • Senchenkova EY
    • Russell J
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    Thrombose microvasculaire médiée par l'angiotensine II.

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    • Han Y
    • Runge MS
    • Brasier AR

    L'angiotensine II induit la transcription de l'interleukine-6 ​​dans les cellules musculaires lisses vasculaires par l'activation pléiotropique des facteurs de transcription du facteur nucléaire kappa B.

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  23. 23.
    • Corey BL
    • Mascola JR
    • Fauci AS
    • Collins FS

    Une approche stratégique de la R&D sur le vaccin COVID-19.

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    • Ackermann M
    • Verleden SE
    • Kuehnel M
    • et coll

    Endothélialite vasculaire pulmonaire, thrombose et angiogenèse dans Covid-19.

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Publié: 24 septembre 2020

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DOI: https://doi.org/10.1016/S2213-2600(20)30418-5

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