Deux vaccins fabriqués à l'aide d'ARN messager (ARNm) se sont révélés spectaculairement efficaces pour éloigner le COVID-19, mais un troisième candidat à base d'ARNm a échoué dans un essai de phase finale, selon un rapport initial publié cette semaine. Les chercheurs se demandent maintenant pourquoi – et certains pensent que les choix concernant le type de chimie d'ARNm utilisé pourraient être à blâmer. Toute idée pourrait aider à orienter la conception future de vaccins à ARNm contre le COVID-19 ou d'autres maladies.

La société à l'origine de l'essai assiégé, CureVac, basée à Tübingen, en Allemagne, a annoncé le 16 juin les données préliminaires d'un essai sur 40 000 personnes, qui ont montré que son vaccin à deux doses n'était efficace que de 47 % pour prévenir la maladie.

L'abandon du vaccin CureVac COVID met en lumière les défis de la conception de l'ARNm

Le vaccin à ARNm de CureVac devait être moins cher et durer plus longtemps dans un stockage réfrigéré que les vaccins à ARNm antérieurs fabriqués par Pfizer-BioNTech et Moderna. Beaucoup avaient espéré que cela pourrait aider à étendre la portée des vaccins à base d'ARNm dans les pays à faible revenu, et les pays européens s'attendaient à commander des centaines de millions de doses.

"Je suis vraiment surpris - et aussi déçu", déclare Philip Santangelo, ingénieur biomédical au Georgia Institute of Technology à Atlanta qui a travaillé avec de nombreuses entreprises axées sur l'ARNm, dont CureVac.

Lui et d'autres soupçonnent que la décision de CureVac de ne pas modifier la composition biochimique de son ARNm, comme l'ont fait Pfizer-BioNTech et Moderna, pourrait être à l'origine de ses mauvaises performances – bien qu'il soit trop tôt pour en être sûr.

Problème de variante

Les dirigeants de CureVac attribuent les mauvais résultats au nombre élevé de variantes de coronavirus – y compris des variantes émergentes telles que la variante Lambda détectée pour la première fois au Pérou – circulant dans les dix pays d'Europe et d'Amérique latine où la société mène son essai. Sur 124 cas de COVID-19 pour lesquels les scientifiques ont obtenu une séquence génétique, un seul a été causé par la version originale du SRAS-CoV-2.

Mais les autres vaccins à ARNm se sont bien mieux comportés face aux variantes.

Des chercheurs au Royaume-Uni ont rapporté, par exemple, que le tir Pfizer-BioNTech offrait une protection de 92% contre les cas symptomatiques de COVID-19 causés par la variante Alpha (identifiée pour la première fois au Royaume-Uni) et une protection de 83% contre la variante Delta ( initialement signalé en Inde)1. Une étude au Qatar a également révélé que le vaccin était efficace à environ 90 % contre la souche Alpha et à 75 % contre la variante bêta apparue en Afrique du Sud2.

Ces différences d'efficacité ont conduit les enquêteurs des essais et d'autres scientifiques à suggérer que le problème vient du vaccin lui-même.

dose de réalité

"Ma meilleure opinion est que la dose est le coupable", déclare Peter Kremsner, spécialiste des maladies infectieuses à l'hôpital universitaire de Tübingen qui dirige les études cliniques de CureVac.

Lors des tests de phase I, Kremsner et ses collègues ont évalué des doses allant de 2 à 20 microgrammes d'ARNm par injection. Aux doses les plus élevées, le vaccin a provoqué trop d'effets secondaires, les participants à l'essai se plaignant fréquemment de problèmes tels que de graves maux de tête, de la fatigue, des frissons et des douleurs au site d'injection.

À 12 microgrammes, le vaccin s'est avéré plus tolérable et tous les receveurs ont développé des anticorps qui ont empêché le virus de pénétrer dans les cellules3. Mais les niveaux de ces anticorps « neutralisants » étaient relativement faibles – à égalité avec les quantités trouvées chez les personnes qui se sont rétablies des infections au SRAS-CoV-2, mais bien en deçà des niveaux observés chez les receveurs des vaccins Moderna et Pfizer-BioNTech, qui sont tous deux administrés à des doses plus élevées.

Il n'est donc peut-être pas surprenant que le tir de CureVac ait échoué, déclare Nathaniel Wang, directeur général de Replicate Bioscience, une start-up biotechnologique axée sur l'ARN basée à San Diego, en Californie. Ces faibles titres d'anticorps lors des premiers tests étaient «déjà un signal d'alarme», dit-il.

Certains chercheurs se demandent pourquoi le vaccin ne pourrait pas être administré à des doses plus élevées sans induire d'effets secondaires.

Les minuscules bulles constituées de lipides dans lesquels les vaccins à ARNm sont encapsulés – pour aider à transmettre leurs charges génétiques aux cellules – peuvent déclencher des effets secondaires tels que ceux documentés par l'essai CureVac. Mais Santangelo dit que les vaccins CureVac et Pfizer-BioNTech utilisent des bulles lipidiques pratiquement indiscernables, voire identiques.

Lui et d'autres pensent que le problème pourrait résider dans la séquence de l'ARNm.

ARN modifié

Les trois vaccins à ARNm codent pour une forme de la protéine de pointe du coronavirus, qui aide les particules virales à pénétrer dans les cellules humaines. Mais les vaccins Moderna et Pfizer-BioNTech utilisent un ARN modifié, incorporant un nucléotide d'ARNm appelé pseudouridine – qui est similaire à l'uridine mais contient une modification naturelle – à la place de l'uridine elle-même. On pense que cela contourne les réactions inflammatoires du corps à l'ARNm étranger. Le vaccin de CureVac utilise de l'uridine normale et repose sur la modification de la séquence des lettres d'ARN d'une manière qui n'affecte pas la protéine pour laquelle il code, mais aide le vaccin à échapper à la détection immunitaire.

Les partisans de l'ARNm modifié soutiennent depuis longtemps que l'ajustement chimique fait partie intégrante du succès de la technologie vaccinale. Drew Weissman, immunologiste à l'Université de Pennsylvanie à Philadelphie qui a co-découvert l'importance de la pseudouridine dans ce contexte au milieu des années 20004, la décrit comme la « meilleure plateforme pour les niveaux d'anticorps et de neutralisation ». À la lumière des nouvelles données de CureVac, de nombreux scientifiques qui ont parlé à Nature Je suis d'accord.

« L'ARNm modifié a gagné ce match », déclare Rein Verbeke, chercheur sur les vaccins à ARNm à l'Université de Gand en Belgique.

Il existe quelques autres explications possibles aux problèmes de tolérance de CureVac. Des différences structurelles dans les régions non codantes de la séquence CureVac pourraient jouer un rôle. Alternativement, la température de stockage plus élevée du jab de CureVac pourrait avoir accéléré la dégradation de l'ARNm dans le flacon, produisant des morceaux de code génétique qui augmenteraient les hacks immunitaires. Et si des impuretés étaient introduites au cours du processus de fabrication de l'entreprise, elles auraient, en principe, le même effet.

Ainsi, pour certains scientifiques, il est encore trop tôt pour tirer des conclusions. "Le jury ne sait toujours pas laquelle de ces technologies est la meilleure", déclare Jeffrey Ulmer, un ancien cadre pharmaceutique qui consulte désormais sur les questions de recherche sur les vaccins. Il prédit que les ARNm modifiés et non modifiés seront utiles dans différents contextes. « Il se peut qu’il n’y ait pas de solution unique à tout. »

CureVac espère que son vaccin – ou du moins sa technologie d'ARNm non modifié – pourrait encore livrer. La société poursuit son essai et attend une analyse finale dans les prochaines semaines. Sur le plan de la santé publique, même si le vaccin échoue, « je ne pense pas que cela va beaucoup faire reculer le monde », déclare Jacob Kirkegaard, expert en approvisionnement en vaccins au Peterson Institute for International Economics, un groupe de réflexion en Washington DC.

Il souligne qu'un autre vaccin de deuxième génération qui offre bon nombre des mêmes arguments de vente logistiques que CureVac, tels que le stockage à long terme au réfrigérateur, a bien résisté au défi des variantes. Plus tôt cette semaine, Novavax à Gaithersburg, Maryland, a signalé que son vaccin à base de protéines était efficace à plus de 90 % pour prévenir le COVID-19 dans un grand essai américain, mené à un moment où la variante Alpha était répandue.

L'échelle de production d'autres vaccins compense largement le manque de produit de CureVac, dit Kirkegaard.

CureVac, en collaboration avec la société londonienne GlaxoSmithKline, dispose également d'un vaccin COVID-19 de deuxième génération en préparation qui, comme son prédécesseur, utilise de l'ARNm non modifié, mais a été affiné pour qu'il déclenche des niveaux d'anticorps neutralisants environ dix fois plus élevé, selon les données d'études sur le rat et le singe. « Notre optimisation ne s'est jamais arrêtée », déclare Mariola Fotin-Mleczek, directrice de la technologie de CureVac. "Il est trop tôt pour dire que l'ARN messager naturel non modifié n'est pas une option." Les essais humains devraient être lancés plus tard cette année.