12 leçons que Covid-19 nous a apprises sur le développement de vaccins

La volonté extraordinaire de développer des vaccins Covid-19 était comme un coup de lune – et comme cette accélération légendaire de la science de l'exploration spatiale, elle a fonctionné. Un peu plus de six mois après l'autorisation d'utilisation des premiers vaccins Covid, près de 3 milliards de doses de vaccins ont été administrées dans le monde.

Le monde a eu beaucoup de chance; tant de choses se sont déroulées dans la quête de vaccins pour mettre fin à cette pandémie. Mais il y a eu des revers (voir : Sanofi) et des échecs (voir : Merck) en cours de route, et les progrès vers la fourniture de vaccins aux régions les moins riches du monde ont été scandaleusement lents.

Alors que la vie commence à revenir à la normale – du moins dans les pays ayant accès aux vaccins – STAT a voulu faire le point sur certaines des choses qui ont fonctionné dans le développement accéléré des vaccins et certaines des choses qui n'ont pas fonctionné. Des entretiens avec un certain nombre d'experts en immunologie, en développement de médicaments et en recherche gouvernementale ont révélé une douzaine de leçons que nous devrions tirer du projet de vaccin Covid pour la prochaine fois. Malheureusement, il y aura une prochaine fois.

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Les investissements dans la science fondamentale peuvent rapporter d'énormes dividendes

Le 11 janvier 2020, la séquence génétique du nouveau coronavirus, nommé plus tard SARS-CoV-2, a été publiée dans Genbank, un référentiel international accessible aux scientifiques du monde entier. Près de 11 mois jour pour jour, le Royaume-Uni a commencé à vacciner les gens avec le premier vaccin autorisé en Occident, celui fabriqué par Pfizer et BioNTech. Des essais cliniques avaient montré qu'il était protecteur à 95 % contre le Covid-19. Les vaccins fabriqués par Moderna, AstraZeneca et Johnson & Johnson ont rapidement suivi l'utilisation de Pfizer.

C'est un exploit historique.

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« Personne ne s'attendait à ce qu'un vaccin soit disponible d'ici 2020 – je veux dire, c'était tout simplement ridicule de penser cela. Donc, obtenir plusieurs vaccins en un an, une année complète, a été une réalisation assez incroyable dans l'ensemble », a déclaré John Moore, immunologiste au Weill Cornell Medical College.

Mais ce n'était pas un miracle ou un coup de chance, a souligné John Mascola, qui dirige le Centre de recherche sur les vaccins de l'Institut national des allergies et des maladies infectieuses. L'épidémie de SRAS de 2002-2003 a alerté les scientifiques sur le risque épidémique posé par les coronavirus ; cette leçon a été soulignée à nouveau lorsqu'un coronavirus de chameau, le MERS, a commencé à provoquer des épidémies sporadiques dans la péninsule arabique en 2012. Les scientifiques ont travaillé pendant des années pour déterminer comment cibler les coronavirus avec des vaccins.

Lorsque la Chine a révélé qu'un coronavirus était la cause de son épidémie à évolution rapide à Wuhan, les scientifiques qui conçoivent des vaccins se sont appuyés sur ces premiers travaux, en se concentrant sur la principale protéine à l'extérieur du virus, la protéine de pointe, comme cible vaccinale. Le reste appartient à l'histoire.

L'autre partie de cela est l'argent que les gouvernements – en particulier le gouvernement américain – ont investi pour que les vaccins puissent être accélérés, a déclaré Anna Durbin, chercheuse en vaccins à la Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health.

"Sans le soutien du gouvernement fédéral pour les essais cliniques et les vaccins d'achat avancé, nous n'aurions jamais pu passer aussi rapidement à l'essai clinique de phase 3 et demander aux fabricants de s'engager dans une production à grande échelle", a déclaré Durbin.

La redondance est essentielle dans une quête de vaccin

Le développement de vaccins est un domaine de recherche chargé. Historiquement, plus de projets échouent que réussissent. Sachant cela, la direction de l'opération Warp Speed, l'effort américain pour accélérer les vaccins, les diagnostics et les médicaments ont décidé de répartir l'aide gouvernementale.

Warp Speed ​​a financé différents types de vaccins et, dans la mesure du possible, a choisi de soutenir quelques-uns de chaque type qu'il a financé ou s'est engagé à acheter. «Plusieurs paris dans chaque voie. … Je pense que c'était important », a déclaré Bruce Gellin, chef de la stratégie mondiale de santé publique à la Fondation Rockefeller.

Warp Speed ​​n'était pas intéressé par les vaccins à virus inactivés à l'ancienne que fabriquaient certains développeurs chinois; L'expérience a montré que ces vaccins ne déclenchent souvent pas une réponse immunitaire suffisamment forte. Il a choisi deux vaccins à ARN messager, deux fabriqués à l'aide de vecteurs viraux et deux vaccins à base de protéines. Étonnamment, cinq des six projets ont abouti à des vaccins déjà utilisés ou qui le seront bientôt, ici ou à l'étranger.

"Avoir plusieurs tirs au but avec différentes plates-formes, c'était la meilleure façon de le faire et, vous savez, laissez tomber les jetons", a déclaré Larry Corey, co-responsable du réseau de prévention Covid-19 des National Institutes of Health et virologue. au Centre de recherche sur le cancer Fred Hutchinson.

L'ARNm était prêt pour le prime time

Les scientifiques travaillaient depuis des années pour exploiter la promesse de l'ARN messager en tant que plate-forme de vaccination. À l'instar des travaux préparatoires sur la conception de vaccins pour cibler les coronavirus, cela a porté ses fruits.

Il était reconnu depuis longtemps que les vaccins à base d'ARN messager seraient plus rapides à fabriquer. Il n'était pas clair qu'ils seraient aussi puissants que d'autres plates-formes de vaccins. Mais ils étaient puissants. Les vaccins Pfizer-BioNTech et Moderna se sont tous deux révélés protecteurs à plus de 90 %.

"S'il y avait cinq ans, l'ARNm n'aurait pas été à l'état de maturité, je ne pense pas, pour avoir été rapidement utilisé comme il l'était ici", a déclaré Mascola.

C'est l'une des réalisations scientifiques majeures de la pandémie. "Dans cinq ou 10 ans et quand nous regarderons en arrière et essaierons de trouver un" côté positif "pour la pandémie de Covid, je pense que cela a donné l'occasion à l'ARN de montrer son plein potentiel en tant que plate-forme vaccinale", a déclaré Ali Ellebedy, professeur agrégé de pathologie et d'immunologie à la Washington University School of Medicine à St. Louis, qui a étudié le fonctionnement des vaccins.

Ellebedy qualifie ces vaccins de « remarquables dans pratiquement tous les aspects ».

Les vaccins à ARNm ne sont pas la seule solution

CureVac est un avertissement important selon lequel l'ARNm n'est pas une plate-forme vaccinale infaillible. Plus tôt ce mois-ci, la société a révélé que les résultats intermédiaires de son essai clinique de phase 3 étaient décevants. Le vaccin n'était protecteur qu'à 47 %, ce qui n'est pas suffisant pour obtenir l'approbation réglementaire. On ne sait pas encore pourquoi il n'a pas réussi, bien que des différences cruciales dans sa conception par rapport à celles des vaccins Pfizer et Moderna soient considérées comme responsables.

« Il y a donc encore un potentiel d’échec. Ce n'est pas que chaque ARN fonctionne », a déclaré Corey.

Et malgré l'efficacité spectaculaire des vaccins Pfizer-BioNTech et Moderna, certaines personnes sont mal à l'aise avec la nouvelle technologie, préférant des techniques avec des antécédents plus longs, a-t-il noté.

"Le monde a besoin de diversité", a ajouté Corey. « Les agents pathogènes et les agents infectieux sont divers, les maladies sont diverses et les solutions seront toujours diverses. Il n’y aura jamais de solution unique à chaque problème. »

Lorsqu'un vaccin franchit la ligne d'arrivée, des défis se posent pour d'autres essais cliniques

Les questions ont commencé à émerger presque dès que le vaccin Pfizer-BioNTech a obtenu une autorisation d'utilisation d'urgence début décembre et a commencé à être disponible. Comment faire en sorte que les gens participent à des essais cliniques en aveugle – où ils auraient pu recevoir un placebo – pour continuer à tester d'autres vaccins une fois qu'ils ont la possibilité d'arrêter et d'obtenir le produit autorisé ?

"Tout d'un coup, il y avait des questions qui étaient… je ne sais pas si elles étaient nouvelles, mais nous ne les avions pas affrontées depuis un moment", a admis Christine Grady, chef du département de bioéthique au National Institutes of Health Clinical Centre. « Nous aurions probablement dû l’anticiper. »

Au tout début, l'approvisionnement en vaccin Pfizer était si rare que la plupart des personnes participant aux essais cliniques n'avaient aucune chance d'obtenir des doses. Mais le vaccin Moderna est devenu disponible et les stocks ont augmenté. Il en va de même pour l'incitation des personnes à abandonner les essais encore en cours.

La Food and Drug Administration s'inquiétait de la perte de données à long terme et a exhorté les fabricants à envisager de travailler un «croisement» dans leurs conceptions d'essais pour fidéliser les participants. Tous ceux qui avaient reçu un placebo recevraient plus tard le vaccin ; ceux qui avaient reçu le vaccin recevraient des injections de placebo. La plupart des entreprises ont rejeté l'idée comme étant trop complexe et trop coûteuse.

La seule exception parmi les vaccins testés aux États-Unis était Novavax, qui avait plusieurs mois de retard sur les premiers vaccins. "Ils n'avaient pas le choix", a déclaré Moore. "Au moment où ils ont commencé leur essai, de nombreuses personnes avaient accès aux vaccins à ARNm."

Moore a été inscrit dans cette étude; moins d'un mois après son début, il aurait pu se faire vacciner au travail. Il est resté dans l'essai, mais Novavax a eu 5 000 abandons, a révélé la société plus tôt ce mois-ci lorsqu'elle a annoncé que son vaccin était protecteur à 90 %.

L'expérience est importante, mais ce n'est pas tout

Lorsqu'un groupe de recherche de l'Université d'Oxford s'est associé au fabricant de médicaments AstraZeneca pour développer son vaccin Covid, le syndicat a haussé les sourcils. Les chercheurs d'Oxford avaient un objectif louable ; ils voulaient fabriquer un vaccin peu coûteux et facile à utiliser qui pourrait être produit dans plusieurs parties du monde. Le vaccin du monde, il a été surnommé. Mais AstraZeneca était un acteur mineur dans la production de vaccins.

Mener des essais pivots de phase 3 est une tâche complexe ; ces essais doivent générer des données qui convainquent les organismes de réglementation de l'innocuité et de l'efficacité d'un vaccin. Certains choix malheureux du groupe d'Oxford ont laissé les agences de réglementation dans un dilemme quant à la manière d'utiliser ce vaccin. L'équipe d'Oxford a recruté peu de personnes de plus de 65 ans, le groupe démographique qui a le plus besoin de vaccins Covid, et a mené plusieurs études qui ont généré des données difficiles à comparer. L'Agence européenne des médicaments a même noté dans sa décision que la génération de données aurait pu bénéficier d'une plus grande implication du fabricant.

"AstraZeneca - cela devrait être une étude de cas de la Harvard Business School", a fait remarquer un expert qui ne voulait pas être nommé.

Mais trois des fabricants les plus expérimentés au monde n'ont pas réussi à produire un vaccin contre le Covid. Merck a essayé deux approches ; les deux ont échoué. Sanofi a également engagé deux chevaux dans la course, mais une erreur coûteuse avec son vaccin le plus avancé l'a contraint à refaire son étude de Phase 2. Unique parmi les principaux fabricants de vaccins, GSK n'a même pas essayé de développer son propre vaccin. Il s'est associé à Sanofi - fournissant un composé de rappel appelé adjuvant - sur un vaccin et travaille maintenant avec CureVac sur un vaccin à ARNm de deuxième génération.

Les vaccins ne sont pas des vaccins

L'administration Trump a généreusement financé l'opération Warp Speed, mais a semblé ignorer les défis du soi-disant dernier kilomètre – ce qui se passe lorsque les doses de vaccin arrivent au point de livraison. Au départ, ce manque de planification et de financement a conduit au chaos.

"La grande leçon est que dès que vous commencez à proposer un vaccin, vous devriez commencer à penser à la fin de la vaccination", a déclaré Gellin, de la Fondation Rockefeller. « Ça s'est fait au fil du temps. Mais les « Hunger Games », pour essayer d'obtenir une réservation pour obtenir un vaccin – cela n'a pas été réfléchi. »

Claire Hannan convient que les premiers efforts ont été difficiles.

«Pour moi, c'était la chose la plus difficile. Regarder les gens ne pas pouvoir trouver le vaccin. … Pour comprendre que, « OK, je dois attendre mon tour », mais ne pas savoir quand était leur tour, et que leur tour soit différent dans chaque état et avoir cette anxiété à l'idée que leurs parents se fassent vacciner ou leurs proches obtenir le vaccin », a déclaré Hannan, directeur exécutif de l'Association of Immunization Managers.

"Nous devons apprendre de cela."

Les programmes prioritaires complexes sont difficiles à exécuter

Il était toujours évident que la demande de vaccin dépasserait de loin l'offre dans les premiers jours. Beaucoup d'efforts ont été déployés pour essayer de déterminer qui devrait être le premier en ligne.

Les Académies nationales des sciences, de l'ingénierie et de la médecine ont nommé un groupe d'experts pour élaborer un plan de répartition équitable des vaccins. Le Comité consultatif sur les pratiques de vaccination, qui conseille les Centers for Disease Control and Prevention sur l'utilisation des vaccins, a élaboré son propre plan. Les documents n'étaient pas identiques, mais tous deux soulignaient la nécessité d'inclure les travailleurs essentiels en première ligne.

Mais à l'exception des agents de santé, qui seraient vaccinés au travail, déterminer qui est qualifié de travailleur essentiel n'est pas une mince tâche. Et demander aux cliniques de vaccination de vérifier la bonne foi des gens n'allait pas arriver ; tout le monde savait qu'il fonctionnerait - s'il fonctionnait - sur un système d'honneur.

De nombreux États ont ignoré les plans.

« C’est très difficile à mettre en œuvre [an] travailleurs essentiels [category]", a déclaré Hannan. « Nous n’avons aucun moyen de faire respecter cela. Je pense que certains États ont découvert "Nous savons qui a 80 ans. … Nous pouvons le faire beaucoup plus facilement de cette façon."

L'emballage compte

Le premier vaccin mis en place était à la fois un miracle et un cauchemar. Le vaccin Pfizer était protecteur à 95%, un coup de circuit virtuel. Mais cela nécessitait un stockage ultra-froid, une capacité que ni les cabinets médicaux ni les pharmacies n'avaient.

Pour aggraver les choses, la société a décidé de fixer sa commande minimale à plus de 1 000 doses, ce qui a profité à Pfizer mais a restreint les endroits où le vaccin pouvait être utilisé. La société a expédié le vaccin dans des emballages de congélation spéciaux qui ne pouvaient être ouverts que deux fois par jour. Il n'y avait rien de facile à mettre ce vaccin sur le terrain, et l'emballage de Pfizer rendait la tâche plus difficile.

« Cela a beaucoup limité les fournisseurs qui pouvaient être utilisés. Et cela a mis énormément de stress sur les planificateurs parce que c'était un énorme défi. Et cela a pris du temps pour toutes les autres petites choses parce que c'était une entreprise tellement énorme », a déclaré Hannan.

Il y a le pouvoir du nombre

Avec plusieurs nouveaux vaccins déployés en même temps, les agences de réglementation surveillent de près tout indice d'événements indésirables. Les vaccins autorisés semblaient sûrs lors des essais cliniques, mais de rares effets secondaires n'apparaîtront que lorsque des millions de personnes seront vaccinées.

Un certain nombre d'agences de réglementation ont mis en place un système de "téléphone rouge" - ils l'appellent ainsi, mais en réalité, c'est un groupe WhatsApp - pour partager des informations sur les événements indésirables potentiels. Si une agence membre détecte quelque chose qui ressemble à un problème, elle envoie un ping aux autres membres. En cas de besoin, des conférences téléphoniques sont rapidement convoquées.

Le système a bien fonctionné, ont révélé des responsables de l'EMA et de Santé Canada lors d'une conférence en ligne organisée la semaine dernière par MaRS, un centre d'innovation basé à Toronto. La FDA et les agences de réglementation de Grande-Bretagne, de Suisse, de Corée du Sud et de Singapour, entre autres, sont également membres.

« Plus le groupe de personnes exposées est important, vous avez une meilleure idée, vous avez plus confiance dans vos conclusions », a déclaré Agnès Saint-Raymond, qui dirige la division des affaires internationales de l'EMA, lors du panel.

Les femmes enceintes et allaitantes ont encore une fois été laissées pour compte

Lorsque de nouveaux vaccins sont développés, les fabricants les testent systématiquement sur des adultes en bonne santé d'abord, puis passent à des groupes démographiques plus vulnérables. Les personnes enceintes et allaitantes et les enfants sont généralement les derniers sur la liste.

C'est né d'un désir de protéger, mais cela finit souvent par créer une énigme. Si les femmes enceintes n'étaient pas incluses dans les essais cliniques, comment sauraient-elles s'il est sûr de se faire vacciner ?

La chercheuse de Johns Hopkins Ruth Karron et ses collègues ont fait valoir dès les premiers jours de la pandémie que les personnes enceintes et allaitantes devraient être incluses dans les essais cliniques. Ils n'étaient pas. Et bien que les fabricants de vaccins aient promis de faire les études critiques sur les animaux – connues sous le nom d'études de toxicologie du développement et de la reproduction, ou DART – nécessaires avant que les vaccins puissent être testés chez les femmes enceintes, ils ont été lents à les faire.

Le gouvernement américain aidant à financer le développement des vaccins, il n'y avait aucune excuse pour ne pas faire ce travail tôt, a déclaré Karron.

« Lorsque les ressources étaient illimitées, personne ne pouvait prétendre : « Oh, nous ne pouvons pas faire d'études DART tôt parce que bon sang, les ressources n'existent tout simplement pas, et ce sont des études vraiment coûteuses ». »

Le manque de données a laissé les femmes enceintes et leurs médecins décider eux-mêmes si elles voulaient se faire vacciner. Une étude récente du CDC a montré qu'au début du mois de mai, seulement 16% des femmes enceintes aux États-Unis avaient choisi de se faire vacciner.

"Bien sûr, nous aurions dû apprendre cette leçon", a déclaré Karron.

Grady a suggéré que cela pourrait nécessiter une action du gouvernement pour changer ce problème persistant, comme lier l'aide gouvernementale à l'obligation de faire des tests précoces chez les femmes enceintes.

L'iniquité vaccinale est bel et bien ancrée

Les États-Unis ont plus de vaccins que de personnes disposées à se faire vacciner à ce stade. Près de 78 % des personnes de plus de 65 ans sont complètement vaccinées ; 54% des Américains de plus de 12 ans sont complètement vaccinés.

Le Canada, la Grande-Bretagne et un certain nombre d'autres pays riches ont des taux de couverture vaccinale élevés et croissants. Pendant ce temps, de nombreux pays moins riches n'ont pas encore vacciné 1% de leur population.

Il y a eu beaucoup de discussions sur ce qu'il faut faire, mais cela ne se traduit pas par une action rapide. La leçon que de nombreux pays apprennent sûrement est que lorsqu'il s'agit de pandémies, les intérêts nationaux l'emportent sur la solidarité mondiale.

Le directeur général de l'Organisation mondiale de la santé, Tedros Adhanom Ghebreyesus, supplie régulièrement les pays qui disposent de vaccins d'en partager davantage, qualifiant la situation d'« échec moral catastrophique ».

Durbin, le chercheur de Johns Hopkins, a déclaré qu'à plus long terme, la réponse doit être une plus grande capacité de fabrication de vaccins – une capacité répartie dans le monde entier, et pas uniquement dans les pays riches.

« Nous avons besoin de plus d'infrastructures de fabrication de vaccins (pas seulement des bâtiments, mais aussi de l'expérience dans la production de vaccins et l'évaluation de la sécurité et de l'efficacité des vaccins) dans le monde, [lower- and middle-income countries]", a-t-elle écrit dans un courriel.

« S'ils avaient la capacité de les produire, ils pourraient répondre aux besoins de leur propre pays. Nous devons continuer à investir dans la science des vaccins et dans la fabrication de vaccins. »